先天性进行性肌病，脊柱侧弯

配对框基因家族的成员，包括PAX7，通过调控祖细胞的谱系确定和维持来编码在器官发生和组织发育中起重要作用的转录因子（Feichtinger等人，2019年摘要）。

细胞遗传学位置：1p36.13
基因座标（GRCh38）：1：18,630,845-18,748,865

▼ 克隆和表达
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调节复杂的整合功能（如早期发育的程序）的基因（定义为转录单位）通常编码具有多个保守域的蛋白质。这些基因似乎被整合到功能网络中，该功能网络是通过复制和重组对应于保守蛋白结构域的少量原始基因而进化而来的。如果这是真的，那么应该有可能从单个分离的基因开始，该基因是特定生物体网络的一部分，并确定网络的所有成员。其次，期望通过相同的保守域集来定义所有通过进化联系在一起的生物中的类似网络。这就是Burri等人工作背后的原因（1989）分离出人类基因HUP1和HUP2（PAX3; 606597），其配对结构域与果蝇基因“成对”（prd）和“鹅莓”（gsb）和HUP48（167411）中的配对结构域非常相似，而配对结构域与果蝇基因P28相似，几乎相同小鼠的Pax1基因。HUP1和HUP2基因共享在果蝇的prd和gsb基因中发现的高度保守的八肽HSIAGILG。它们的羧基末端部分的螺旋-转-螺旋结构表明这些蛋白质能够结合DNA。HUP2基因是Waardenburg综合征（193500）的突变位点。HuP1相当于小鼠中的Pax7（Gruss和Walther，1992）。

Vorobyov等（1997）克隆了人PAX7，其编码520个氨基酸的预测蛋白。基因组序列分析和RT-PCR显示了PAX7的另一种剪接形式。

通过对人体组织的Northern印迹分析，Syagailo等人（2002年）只在成年骨骼肌中检测到大约6.3kb PAX7转录本。成年人脑的RT-PCR显示PAX7在小脑和丘脑下核中表达，在颞和额叶皮层，丘脑，杏仁核和壳状核中表达较弱。

使用3-prime RACE分析，Vorobyov和Horst（2004）发现，小鼠和人类PAX7均可在第8外显子或第9外显子上被不同端接。所得剪接变体包含或排除编码进化保守的短C末端结构域的序列。

▼ 基因功能
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Basch等（2006）指出，在胃形成过程中以及在适当的神经板出现之前就已经进行了神经induction诱导。Basch等（2006年）表明，指定在非诱导条件下移植时，雏鸡上皮细胞的限制区域（3-4期）可产生神经rest细胞。该区域在第4+阶段表达转录因子Pax7，随后有助于神经折叠和神经neural迁移。在鸡胚中，Pax7是体内神经c形成所必需的，因为阻断其翻译会抑制神经c标记Slug（SNAI2; 602150），Sox9（608160），Sox10（602229）和HNK1（参见151290）的表达。Basch等（2006年） 得出的结论是，神经initiate规范的启动要早于设想的时间，孤立于中胚层和神经组织，并且Pax7在神经c发育过程中具有至关重要的功能。

通过对小鼠C2C12成肌细胞培养物和小鼠骨骼肌溶解产物进行酵母2杂交筛选和共免疫沉淀分析，Diao等人（2012）发现老鼠Paxbp1（617621）与Pax3和Pax7相互作用。Paxbp1与组蛋白H3共免疫沉淀（请参阅602810C2C12成肌细胞和哺乳动物非肌肉细胞系的甲基转移酶（HMT）活性，并且HMT活性主要催化H3甲基化和三甲基化。敲除Paxbp1会显着降低Pax3和Pax7相关的HMT活性，而敲除Pax7或Paxbp1会降低体外肌肉前体细胞的增殖以及体内年轻小鼠胫前肌的质量。Pax7和Paxbp1都不是成年肌肉中肌肉前体细胞增殖所必需的。Paxbp1直接与HMT复合体的Wdr5（609012）亚基相互作用。染色质免疫沉淀和报告基因检测表明，Paxbp1被募集到Pax7靶标Id3（600277）和Cdc20（603618）的调控位点。）在体外的C2C12成肌细胞和肌肉前体中。刁等（2012）得出结论，Paxbp1充当衔接子，将Wdr5与Pax7连接，在小鼠围生期肌肉细胞发育过程中募集HMT到靶位点。

先锋转录因子通过触发染色质重塑建立新的细胞命运能力。为了确定负责在染色质中建立细胞特异性差异可及区域（DARs）的因素，Mayran等（2018）在每个DAR曲目中搜索丰富的DNA图案。他们发现，老鼠的黑变种库中富含Pax7基序。实验方法表明，Pax7结合了黑素菌DAR，是表达黑素菌特异基因所必需的。在Pax7表达之前和之后，在AtT-20细胞中Pax7结合位点的染色质状态评估表明，Pax7在没有先前可识别的染色质标记的位点子集上开拓了染色质开放，并部署了黑素体增强剂库。Pax7结合位点的检查表明，在异染色质中出现了先驱。Pax7结合很快发生，但是Pax7需要超过1个细胞分裂才能实现其对染色质组织的作用。Pax7在CpG-甲基化增强子上启动了染色质重塑，

通过比较磁共振成像引导的肌肉活检的RNA测序数据，Banerji和Zammit（2019）发现PAX7靶基因抑制与DUX4的生物标记相当（606009）肩cap肱型肌营养不良症（FSHD）的目标基因表达。PAX7靶基因的抑制也与疾病活动的组织病理学测量结果相关，而与DUX4靶基因的表达无关。PAX7靶基因在FSHD患者的单细胞中得到显着抑制，并且能够与对照区分开DUX4靶基因阴性的FSHD心肌细胞。作者得出的结论是，与DUX4靶基因表达相比，PAX7靶基因阻抑是FSHD细胞的一种更好，更可靠的鉴别器。他们还概述了评估PAX7靶基因阻抑生物标志物和DUX4靶基因表达生物标志物的途径。

▼ 基因结构
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通过基因组序列分析，Vorobyov等（1997）确定PAX7基因包含8个外显子。

Vorobyov和Horst（2004）确定PAX7基因含有9个外显子。

▼ 测绘
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通过体细胞杂种的PCR分析，Pilz等（1993）证明PAX7基因位于人的1号染色体上。它位于小鼠的4号染色体上。人类基因几乎可以肯定是1p。通过分析体细胞杂种并通过荧光原位杂交（FISH），Stapleton等（1993）将PAX7对应到1p36.2-p36.12。Schafer和Mattei（1993）通过研究体细胞杂种和同位素原位杂交将PAX7定位到1p36.2-p35。Shapiro等（1993）通过FISH将PAX7基因定位于1p36。

▼ 细胞遗传学
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Whang-Peng等人在28篇发表的儿科软组织癌肺泡横纹肌肉瘤病例中进行了综述（268220）（1992年）分别在64％和18％的案例中发现了特征性的t（2; 13）（q35; q14）易位和变体t（1; 13）（p36; q14）易位。随后的分子生物学研究表明，这些易位融合了横纹肌肉瘤基因的叉头（136533），使第2号染色体上的PAX3基因（193500）或第1号染色体上的PAX7基因融合。）在13号染色体上产生PAX3 / FKHR或PAX7 / FKHR融合基因。这些基因编码嵌合转录因子，在PAX3 / FKHR的情况下，它们显示出过度激活来自野生型PAX3转录因子结合靶标的转录。使用FISH，RT-PCR和定量Southern印迹分析，Barr等人（1996）证明了这些融合基因在20％融合阳性肿瘤中被扩增。特别是，他们在22个PAX3 / FKHR阳性病例中的1个和7个PAX7 / FKHR阳性病例中的5个中发现了这些融合物的体内扩增。

▼ 分子遗传学
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进行性先天性肌病合并脊柱侧弯

Feichtinger等 在4个无关的近亲家庭的5例进展性先天性肌病合并脊柱侧弯的5例患者中（MYOSCO; 618578）（2019）确定了PAX7基因（纯合子突变167410.0001 - 167410.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过不同研究中心的Sanger测序证实的，并与所有家庭的疾病分开。有2个无意义的突变，一个香料位点突变和一个错义突变。对2位患者的骨骼肌活检进行的详细RT-PCR和免疫染色研究表明，PAX7和MYF5严重减少或完全缺乏（159990）表达以及其他发现提示成肌卫星细胞丢失。这组作者提出了一种肌病性过程，该过程特别影响肌肉干细胞，导致卫星细胞池耗尽，最终导致骨骼肌生长和再生减少。

关联待确认

Proskorovski-Ohayon等（2017）报道了在贝都因人血统的表兄弟姐妹父母中出生的两个兄弟，患有类似的神经肌肉综合症。两者均具有严重的整体发育延迟，无言语或理解力，明显易怒，睡眠障碍，积极的自残、,壮成长，小头畸形和严重的轴向张力减退。其中1例发生高热惊厥，2例发生非高热惊厥。深层腱反射活跃。眼科评估和听力检查均正常。其中一个兄弟身材矮小严重，并有生长激素缺乏症的记录。两兄弟的肌电图正常。2.5岁的一名患者进行的股四头肌肌肉活检证实骨骼肌的结构得以保留，纤维正常变化，没有证据表明纤维或脂肪组织替代了肌纤维。没有发现内部核。ATPase染色显示保留的纤维类型分布。没有证据表明脂质或糖原的积累，也没有线粒体的聚集。肌营养不良蛋白的免疫组织化学染色（例如，300377），铁蛋白（参见156225），阿德林（600119）和血影蛋白（参见182810）呈阳性。α-胎儿肌球蛋白染色显示出几条阳性纤维，可能是再生纤维。两兄弟都是PAX7基因内含子8的剪接受体位点c.1403-2A-G（c.1403-2A-G，NM_001173464.1）的纯合子，预期仅影响其亚型3。 PAX7包含外显子9，并具有该基因的独特PHT-OAR结构域。这对兄弟也为纯合子在KIF21A的错义突变（608283）。由于KIF21A在骨骼肌中不表达，因此认为该突变不太可能与表型有关。微型基因和转染实验表明，PAX7剪接位点突变导致在内含子9之前插入22个碱基对的内含子8以及变体3的无义介导的mRNA衰变。在200个种族匹配的纯合子状态下未发现剪接位点突变控制。对各种组织的人cDNA面板进行分析后发现，骨骼肌和大脑中PAX7亚型3的表达较强，睾丸中的表达较弱，其他组织中均未表达。

▼ 动物模型
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通过代表性差异分析，Seale等（2000年）分离的小鼠Pax7是在培养的卫星细胞衍生的成肌细胞中特异性表达的基因。原位杂交显示Pax7也存在于成年肌肉中的卫星细胞中表达。细胞培养和电子显微镜分析表明Pax7-/-骨骼肌中完全没有卫星细胞。出乎意料的是，荧光激活的细胞分选分析表明，肌肉来源的干细胞的比例不受影响。Pax7-/-肌肉的干细胞形成造血集落的能力提高了近10倍。这些结果证明卫星细胞和肌肉来源的干细胞代表不同的细胞群。此外，

Relaix等（2005）确定了一个新的细胞群，表达转录因子Pax3（606597）和Pax7，但没有骨骼肌特异性标记。在整个发育过程中，这些细胞在躯干和四肢的胚胎和胎儿肌肉中作为增殖种群得以维持。Relaix等人使用靶向Pax3的稳定的绿色荧光蛋白（GFP）报告基因（2005年）证明了它们构成了常驻的肌肉祖细胞，随后变成了成肌细胞并形成了骨骼肌。在胎儿发育后期，这些细胞采用出生后肌肉中祖细胞特征性的卫星细胞位置。在Pax3和Pax7都不存在的情况下，进一步的肌肉发育会被阻止，并且只有早期的肌细胞形成。无法表达Pax3或Pax7的细胞死亡或具有非肌源性命运。Relaix等（2005）得出结论，此常驻Pax3 / Pax7依赖性祖细胞群构成了对骨骼肌形成至关重要的成肌细胞来源。

Lepper等（2009）通过将诱导性Cre / loxP谱系追踪和条件基因失活应用于胫骨前肌再生范例，证明了，出乎意料的是，当成年小鼠Pax7失活时，突变卫星细胞在肌肉再生中不会受到损害，它们可以扩散并重新占据了层下卫星利基，它们能够支持进一步的再生过程。成人Pax3和Pax7双重失活也会导致正常的肌肉再生。基因失活的多个时间点表明，Pax7仅在祖细胞转变为静止状态时才需要。此外，Lepper等（2009年）证实了新生祖细胞和成年卫星细胞在Pax7依赖性方面的细胞内在差异。Lepper等（2009）得出的结论是，他们发现肌肉干细胞的遗传学要求随年龄而变化，这提醒我们不要从胚胎研究中推断成年干细胞的生物学特性，并且直接影响到不同年龄宿主的干细胞在移植中的应用-基础疗法。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001肌病，先天性，进行性，患有脊髓炎
PAX7，ARG145TER
Feichtinger等在一个14岁的加拿大男孩（患者1）中出生，该男孩由近亲父母出生，患有进行性先天性脊柱侧凸肌病（MYOSCO; 618578）（2019）在PAX7基因的外显子3中鉴定出纯合的c.433C-T过渡（c.433C-T，NM_002584.2），导致arg145-to-ter（R145X）取代。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在ExAC或gnomAD数据库中找不到该变体。对患者骨骼肌细胞的分析显示，PAX7 mRNA和蛋白质的缺失与功能的完全丧失相一致。

.0002肌病，先天性，进行性，患有脊髓炎
PAX7，IVS1AS，GA，-1
Feichtinger等在一个5岁的德国女孩（病人2）中出生，该女孩由近亲父母出生，患有进行性先天性脊柱侧凸肌病（MYOSCO; 618578）（2019）在PAX7基因的内含子1（c.81-1G-A，NM_002584.2 ）中鉴定出纯合的G到A过渡，预计会导致剪接位点改变。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在ExAC或gnomAD数据库中找不到该变体。对患者骨骼肌细胞的分析显示，PAX7 mRNA和蛋白质严重降低，与功能丧失一致。

.0003肌病，先天性，进行性，患有脊髓炎
PAX7，ARG74TER
Feichtinger等人在一名男孩中出生，该男孩由近亲的巴勒斯坦父母所生，死于7岁的进行性先天性脊柱侧凸肌病（MYOSCO; 618578）（2019）在PAX7基因的外显子2中鉴定出纯合的c.220C-T过渡（c.220C-T，NM_002584.2），导致arg74-to-ter（R74X）取代。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在ExAC数据库中找不到该变体，但在gnomAD（4.06 x 10（-6））中出现的频率较低。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是预计该变体会导致功能丧失。

.0004肌病，先天性，进行性，患有脊髓炎
PAX7，ARG56CYS
Feichtinger等在2名同胞（患者4和5）中出生于近亲沙特阿拉伯父母，患有进行性先天性脊柱侧凸肌病（MYOSCO; 618578）（2019）在PAX7基因的外显子2中鉴定出纯合的c.166C-T过渡（c.166C-T，NM_002584.2），导致在高度保守的残基处出现arg56-cys（R56C）取代。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在ExAC或gnomAD数据库中找不到该变体。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。