信号肽类肽酶 2A； SPPL2A

SPP 样 2A
膜内蛋白酶 3；IMP3

HGNC 批准的基因符号：SPPL2A

细胞遗传学位置：15q21.2 基因组坐标（GRCh38）：15:50,702,266-50,765,706（来自 NCBI）

▼ 描述

SPPL2A 基因编码一种膜内蛋白酶，对于 CD74（142790）蛋白 N 端片段的降解至关重要，CD74（142790）蛋白是 MHC II 类复合物的不变链，在抗原呈递细胞的功能中发挥着核心作用在免疫系统中（Gradtke 等人的总结，2021）。

▼ 克隆和表达

Grigorenko等人通过在序列数据库中搜索盘基网柄菌Impas的同源物（其与早老素（104311）具有同源性），然后对淋巴细胞和海马cDNA文库进行PCR（2002）克隆了IMP3。推导的蛋白质含有520个氨基酸。与其他 IMP 蛋白一样，IMP3 包含一个 N 端蛋白酶相关（PA）结构域、几个跨膜区域、一个亲水环、第一个和第二个天冬氨酸残基周围的保守序列以及 C 端附近的不变 PAL 基序。

▼ 基因功能

TMEM106B（613413）是一种 II 型单次跨膜蛋白，主要存在于晚期内体和溶酶体的限制膜内。布雷迪等人（2014）发现 TMEM106B 发生膜内蛋白水解。TMEM106B 的溶酶体腔 C 端结构域被溶酶体半胱氨酸蛋白酶去除，生成稳定的 N 端片段，其中包括跨膜区和胞质 N 端。随后，溶酶体膜蛋白酶 SPLL2A 在跨膜片段内的 2 个位置切割 N 末端片段，产生不稳定的胞内结构域。

▼

Grigorenko 等人通过基因组序列分析进行作图（2002）将 IMP3 基因定位到 15 号染色体。

Stumpf（2021）根据 SPPL2A 序列（GenBank BC025740）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SPPL2A 基因对应到染色体 15q21.2。

▼ 分子遗传学

Kong 等人发现，来自 2 个不相关的近亲家庭的 3 名患有免疫缺陷 86（IMD86; 619549）的患者在接种卡介苗后表现出对分枝杆菌感染的易感性增加（2018）鉴定了 SPPL2A 基因中的纯合剪接位点突变（608238.0001 和 608238.0002）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。gnomAD 数据库中不存在这些变体。与对照组相比，患者 HLA II 类抗原呈递细胞（APC）的 CD74 N 末端片段（NTF）水平增加，这与 SPPL2A 功能下降一致。野生型 SPPL2A 的表达挽救了 CD74 NTF 的积累。传统树突状细胞的 cDC2 亚群积累了患者白细胞中最高水平的 CD74 NTF。作者认为 CD74 NTF 介导的毒性可能会触发未折叠蛋白反应。对患者细胞的研究表明，祖树突细胞数量较少且发育受损，并且记忆 CD4+ T 细胞（Th1*）产生的分枝杆菌特异性 IFNG（147570）存在缺陷。与 Sppl2a 缺失小鼠相比，CD4+ 辅助 T 细胞发育正常，并且患者没有 B 细胞缺陷（参见动物模型）。

▼ 动物模型

Kong 等（2018）发现与野生型小鼠相比，Spl2a 缺失小鼠在注射 BCG 后对分枝杆菌感染的易感性增加。与野生型小鼠相比，突变小鼠的 cDC2 细胞数量减少，IFNG+ CD4+ 和 CD8+ T 细胞比例较小，并且脾细胞产生的 IFNG 减少。由于 CD74 NTF 积累，他们还存在严重的 B 细胞缺陷。尽管小鼠中 CD4+ T 细胞对分枝杆菌的反应和 B 细胞存活与人类不同，但实验表明，小鼠 Sppl2a 是分枝杆菌感染后 T 细胞最佳产生 IFNG 所必需的。

格拉特克等人（2021）证实 Sppl2a 缺失小鼠的淋巴组织中传统 DC2 树突状细胞（cDC2）被耗尽。对暴露于分枝杆菌的骨髓源性树突细胞的详细研究表明，IL1B（147720）的分泌增强，而 IL10（124092）和 IFNB（147640）的产生减少。模式识别受体的刺激也发生了一些变化。研究结果表明，SPPL2A 以 CD74 依赖性方式扰乱免疫反应，将抗分枝杆菌反应中的平衡从抗炎细胞因子转变为促炎细胞因子。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 免疫缺陷 86
SPPL2A、IVS6DS、GA、+1
Kong 等人在一对 8 岁同卵双胞胎姐妹中，由近亲摩洛哥人出生，患有免疫缺陷 86（IMD86；619549）（2018）在 SPPL2A 基因的内含子 6 中发现了纯合的 G 到 A 转换（c.733+1G-A），导致剪接缺陷。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。对患者细胞的分析表明，该突变导致外显子 6 完全跳跃并降低 mRNA 水平，这与由于过早终止而导致的无义介导的 mRNA 衰减一致。没有检测到截短的蛋白质，这与功能丧失一致。与对照组相比，患者细胞的 CD74 N 末端片段（NTF）水平增加。这与 SPPL2A 功能下降一致。野生型 SPPL2A 的表达挽救了 CD74 NTF 的积累。这些患者在婴儿期接种卡介苗后出现分枝杆菌淋巴结病。他们在治疗后完全康复，并且没有随后出现分枝杆菌感染。Kong等人之前曾报道过这些患者（2013），他诊断出这些女孩患有由 AP4E1 基因（607244.0005）纯合突变引起的 SPG51（613744）。因此，这些患者患有两种不相关的遗传性疾病（2013），他诊断出这些女孩患有由 AP4E1 基因（607244.0005）纯合突变引起的 SPG51（613744）。因此，这些患者患有两种不相关的遗传性疾病（2013），他诊断出这些女孩患有由 AP4E1 基因（607244.0005）纯合突变引起的 SPG51（613744）。因此，这些患者患有两种不相关的遗传性疾病。

.0002 免疫缺陷 86
SPPL2A、IVS13AS、GA、-1
Kong 等人发现，一名 11 岁男孩的父母是土耳其近亲，患有免疫缺陷 86（IMD86；619549）（2018）在 SPPL2A 基因的内含子 13 中鉴定出纯合的 G 到 A 转换（c.1328-1G-A）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。对患者细胞的分析表明，该突变导致外显子 14 的跳跃并降低 mRNA 水平，这与无义介导的 mRNA 衰减一致。对转染突变的细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示在过表达系统中存在截短的蛋白质。未检测到全长蛋白质。与对照组相比，患者细胞的 CD74 N 末端片段（NTF）水平增加。这与 SPPL2A 功能下降一致。该患者在婴儿期接种卡介苗后出现分枝杆菌淋巴结病。治疗后他完全康复，并且没有出现后续的分枝杆菌感染。