单纯性大疱性表皮松解症 6，广义中间型，伴或不伴心肌病; EBS6

单纯性大疱性表皮松解症 6，广义中间型，伴有疤痕和脱发，伴或不伴扩张型心肌病单纯性大疱性表皮
松解症，广义，伴有疤痕和脱发；EBSSH

有证据表明伴有或不伴有心肌病（EBS6）的全身性大疱性表皮松解症 6 是由染色体 3q27 上 KLHL24 基因（611295）的杂合突变引起的。

▼ 描述

伴有疤痕和脱发、伴或不伴扩张型心肌病（EBS6）的全身性大疱性表皮松解症（EBS6）的特点是出生时出现广泛的皮肤糜烂，愈合后伴有色素沉着缺陷和萎缩。皮肤脆弱性随着年龄的增长而改善，成年后会出现进行性脱发（Lin et al., 2016；He et al., 2016）。此外，患者在年轻时有患上严重扩张型心肌病的风险，其中一些需要心脏移植（Schwieger-Briel 等，2019）。

有关 EBS 亚型遗传异质性的讨论，请参阅 EBS1A（131760）。

▼ 临床特征

林等人（2016）报道了 3 例无亲属关系的汉族血统患者，患有单纯性大疱性表皮松解症且 KLHL24 基因突变。出生时，所有先证者腹部和四肢均出现大面积皮肤剥脱，上皮再生并伴有轻度萎缩。机械引起的水疱和糜烂反复出现，其中大多数会自发愈合，伴有色素沉着不足或过度，且无粟丘疹。3例患者均有轻度瘙痒，口腔粘膜轻度受累，趾甲营养不良。1 名成年患者出现头皮脱发，皮肤脆弱性随年龄增长而改善：25 岁女性没有自发性水疱，2 名分别为 6 岁和 7 岁的男孩总体健康状况良好，仅偶尔出现水疱机械应力部位出现水泡。该妇女有一个患病的女儿，出生后不久就因大面积皮肤剥脱和继发感染而死亡。对患者皮肤样本中的胶原蛋白 XVII（COL17A1；113811）和桥粒斑蛋白（DSP；125647）进行免疫荧光染色显示，表皮内裂口位于半桥粒上方。透射电子显微镜显示基底角质形成细胞破裂和细胞溶解，病变延伸至细胞质的亚核区域。与对照样品相比，基底角质形成细胞中的中间丝被破坏且密度显着降低。全角蛋白抗体的免疫荧光染色显示患者皮肤基底角质形成细胞中角蛋白的量减少，而基底上层中角蛋白的丰度以及皮肤分化标记物保持不变。对患者皮肤样本中的胶原蛋白 XVII（COL17A1；113811）和桥粒斑蛋白（DSP；125647）进行免疫荧光染色显示，表皮内裂口位于半桥粒上方。透射电子显微镜显示基底角质形成细胞破裂和细胞溶解，病变延伸至细胞质的亚核区域。与对照样品相比，基底角质形成细胞中的中间丝被破坏且密度显着降低。全角蛋白抗体的免疫荧光染色显示患者皮肤基底角质形成细胞中角蛋白的量减少，而基底上层中角蛋白的丰度以及皮肤分化标记物保持不变。对患者皮肤样本中的胶原蛋白 XVII（COL17A1；113811）和桥粒斑蛋白（DSP；125647）进行免疫荧光染色显示，表皮内裂口位于半桥粒上方。透射电子显微镜显示基底角质形成细胞破裂和细胞溶解，病变延伸至细胞质的亚核区域。与对照样品相比，基底角质形成细胞中的中间丝被破坏且密度显着降低。全角蛋白抗体的免疫荧光染色显示患者皮肤基底角质形成细胞中角蛋白的量减少，而基底上层中角蛋白的丰度以及皮肤分化标记物保持不变。透射电子显微镜显示基底角质形成细胞破裂和细胞溶解，病变延伸至细胞质的亚核区域。与对照样品相比，基底角质形成细胞中的中间丝被破坏且密度显着降低。全角蛋白抗体的免疫荧光染色显示患者皮肤基底角质形成细胞中角蛋白的量减少，而基底上层中角蛋白的丰度以及皮肤分化标记物保持不变。透射电子显微镜显示基底角质形成细胞破裂和细胞溶解，病变延伸至细胞质的亚核区域。与对照样品相比，基底角质形成细胞中的中间丝被破坏且密度显着降低。全角蛋白抗体的免疫荧光染色显示患者皮肤基底角质形成细胞中角蛋白的量减少，而基底上层中角蛋白的丰度以及皮肤分化标记物保持不变。

他等人（2016）研究了来自 10 个无关家庭的 14 名患者，这些家庭来自德国（家庭 A、C、D、G 和 H）、瑞士（家庭 B）、芬兰（家庭 F）、意大利（家庭 J）和卡塔尔（家庭I），表现出一种独特形式的 EBS，并且 KLHL24 基因发生突变。临床特征随着年龄的增长而变化，但所有受影响的个体都有相似的临床表现。出生时，四肢存在广泛的皮肤缺陷（先天性皮肤发育不全），但随着色素沉着不足和旋转图案萎缩而愈合。儿童期持续出现全身性水疱，愈合后伴有皮肤和毛囊萎缩、线状和星状疤痕以及色素沉着不足。脚趾甲很脆弱，并且逐渐变厚。成年后皮肤脆性下降；成年人表现出色素沉着和皮肤萎缩，疤痕、毛囊萎缩、体毛稀疏、进行性弥漫性头皮脱发、弥漫性掌跖角化症和指甲变化。根据皮肤裂隙的位置，皮肤疾病被分类为 EBS，该位置位于所有先证者皮肤样本中的基底角质形成细胞水平。裂解的超微结构水平位于半桥粒上方，靠近基底膜。据报道，一名来自意大利家族 JII.2 的 43 岁男性患有扩张型心肌病。他等人（2016）指出，在经典形式的 EBS 中没有观察到脱发、毛囊和皮肤萎缩和疤痕。根据皮肤裂隙的位置，皮肤疾病被分类为 EBS，该位置位于所有先证者皮肤样本中的基底角质形成细胞水平。裂解的超微结构水平位于半桥粒上方，靠近基底膜。据报道，一名来自意大利家族 JII.2 的 43 岁男性患有扩张型心肌病。他等人（2016）指出，在经典形式的 EBS 中没有观察到脱发、毛囊和皮肤萎缩和疤痕。根据皮肤裂隙的位置，皮肤疾病被分类为 EBS，该位置位于所有先证者皮肤样本中的基底角质形成细胞水平。裂解的超微结构水平位于半桥粒上方，靠近基底膜。据报道，一名来自意大利家族 JII.2 的 43 岁男性患有扩张型心肌病。他等人（2016）指出，在经典形式的 EBS 中没有观察到脱发、毛囊和皮肤萎缩和疤痕。

耶纳曼德拉等人（2018）报道了一对荷兰父子患有大疱性表皮松解症和 KLHL24 基因突变。皮肤检查结果与之前的报告一致，但还包括皮纹缺失、少汗症和先天性大脚趾旋转不良。受影响的父亲还在 18 岁时患上了急进性扩张型心肌病（CMD），需要在一年内进行心脏移植。移植心脏组织的组织学显示弥漫性心肌细胞肥大和中度至重度间质纤维化，但没有心肌细胞紊乱。与心皮肤综合征、遗传性心肌病和相关疾病相关的基因的分子分析结果为阴性。先证者受影响的 14 岁儿子在 2D 超声心动图上显示左心室边缘扩大（第 95 百分位）。耶纳曼德拉等人（2018）指出 He 等人（2016）报道了一名患有 EBS 和 CMD 的 43 岁男性，并表明之前研究的大多数患者年龄较小，可能排除了心肌病的观察。维米尔等人（2021）提供了最初由 Yenamandra 等人描述的荷兰父子的后续信息（2018）。18 岁时，儿子仍无症状，但他的超声心动图显示明确的 CMD 体征，包括左心室（LV）扩张、左心室射血分数（LVEF）降低和整体纵向收缩应变受损（2021）提供了最初由 Yenamandra 等人描述的荷兰父子的后续信息（2018）。18 岁时，儿子仍无症状，但他的超声心动图显示明确的 CMD 体征，包括左心室（LV）扩张、左心室射血分数（LVEF）降低和整体纵向收缩应变受损（2021）提供了最初由 Yenamandra 等人描述的荷兰父子的后续信息（2018）。18 岁时，儿子仍无症状，但他的超声心动图显示明确的 CMD 体征，包括左心室（LV）扩张、左心室射血分数（LVEF）降低和整体纵向收缩应变受损。

施维格-布里尔等人（2019）研究了来自 9 个 KLHL24 相关 EBS 家族的 18 名患者的队列的皮外特征，其中包括 10 名之前描述的患者（He et al., 2016; 家族 A、B、C、E、G 和 J）来自 3 个家庭的 8 名新患者。患者平均年龄为21.7，其中2至13岁儿童9名，24至46岁成人9名；此外，还有来自智利家庭（第9户）的2名家庭成员死于CMD，年龄分别为39岁和54岁。总体而言，20 名患者中有 17 名（85%）显示出心脏受累的证据，心脏生物标志物升高或有记录的 CMD。所有患者均未表现出不同的心脏表型，例如肥厚型或限制型心肌病或冠状动脉疾病。对来自该队列的全外显子组测序和多基因组数据的分析显示，已知的 CMD 相关基因中没有致病性变异。作者指出，由于 KLHL24 相关的皮肤脆性和起泡随着年龄的增长而改善，患者可能不会进行随访，并且由于皮肤脆性导致体力活动减少，也可能不会出现早期心脏症状。

Bolling 和 Jonkman（2019）指出，一些 KLHL24 相关 EBS 患者的报告包括神经系统问题，如发育迟缓、记忆问题、学习困难和癫痫发作（Yenamandra 等，2018；Schwieger-Briel 等，2019）。鉴于 KLHL24 在神经组织中的高表达水平，Bolling 和 Jonkman（2019）建议，神经系统问题应该是 KLHL24 基因突变患者寻求的皮外特征之一。

埃尔哈赫姆等人（2019）报道了 3 名无血缘关系的儿童患有 EBS 且 KLHL24 基因突变。3例均表现出典型的下肢先天性皮肤缺损，愈合迅速，但留下色素减退的萎缩性斑块以及星状和线状凸起的疤痕。指甲营养不良也存在。心脏评估（包括心肌病标志物筛查）正常，但作者指出，患者年龄较小（7岁、5岁和婴儿期）意味着不能排除未来可能出现的心脏并发症。

Grilletta（2019）报告了一名 14 岁女孩患有 EBS 和 CMD 以及 KLHL24 基因突变。这位被收养的先证者从出生起就起水泡，并伴有黄斑色素减退的疤痕。4 岁时，症状较轻，新水泡的出现也有所减少。14 岁时，她出现进行性下肢水肿、腹水和 BNP（NPPB; 600295）和心肌肌钙蛋白升高（参见 TNNI3, 191044）。超声心动图显示所有 4 个心室均中度扩张，LVEF 降低 19%，她被诊断为 CMD 导致的急性充血性衰竭。就诊1个月内，她需要植入左心室辅助装置，并最终接受了心脏移植。

▼ 遗传

Lin等人报道的EBS6在家族1中的遗传模式（2016）与常染色体显性遗传一致。Lin 等人在 3、4 和 5 号 EBS6 患者中发现了 KLHL24 基因的杂合突变（2016）从头开始。

▼ 发病机制

Lin 等人（2016）指出，尽管 EBS6 患者的 KLHL24 mRNA 水平与对照组相当，但 HaCaT 细胞的转染研究显示，与野生型相比，突变型 KLHL24 的蛋白质水平明显更高。进一步的实验表明，KLHL24 突变体消除了自身泛素化，从而增强了蛋白质稳定性和更高的丰度。在将 KRT14（148066）确定为 KLHL24 的候选泛素化底物后，作者证明，与对照组相比，患者皮肤样本中的 KRT14 水平显着降低。林等人（2016）得出结论，KLHL24 是 KRT14 的 E3 连接酶，在 EBS6 患者中观察到的起始密码子变异会导致功能获得，诱导 KRT14 过度泛素化和降解，导致 KRT14 丢失和皮肤脆弱。

Vermeer 等人注意到结蛋白（DES; 125660）与角蛋白属于同一高度保守的中间丝蛋白家族（2021）对荷兰父亲的移植心脏组织进行了免疫荧光分析，该心脏组织具有 EBS 和 CMD，最初由 Yenamandra 等人描述（2018），并观察到结蛋白强度低于其他患病心脏外植体。维米尔等人（2021）利用来自荷兰父亲及其受影响儿子的人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞生成了 3D 动态加载的工程心脏组织（dyn-EHT），并证实患者 dyn-EHT 中的结蛋白水平比对照组低 10 倍。此外，患者 dyn-EHT 表现出组织扩张、线粒体功能受损、力值降低和心肌细胞应激增加。HEK293 转染研究证实了 KLHL24 介导的结蛋白降解，而 KLHL24 RNA 干扰或直接结蛋白过度表达可恢复结蛋白水平，恢复患者来源的 dyn-EHT 的形态和功能。作者得出结论，心肌细胞中功能获得性 KLHL24 突变的存在会导致结蛋白过度降解，影响组织形态和功能，这可以通过恢复结蛋白水平来预防。

▼ 分子遗传学

Lin 等人在 3 名无血缘关系的中国汉族 EBS 患者中发现 18 个已知 EB 相关基因突变呈阴性（2016）进行了全外显子组测序，并鉴定了 KLHL24 基因突变的杂合性：2 名患者发生 c.1A-G 转换（611295.0001），其余患者发生 c.3G-T 颠换（611295.0002）。对类似受影响的 EBS 患者进行 KLHL24 直接测序，结果显示另外 2 名个体具有杂合突变：一名具有 c.1A-G 突变的汉族男孩和一名具有 c.3G-A 转变的以色列犹太男孩（611295.0003）。在先证者未受影响的父母、内部数据库或 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中均未发现这些突变。

他等人（2016）分析了10个不相关的EBS家族先证者的EB相关基因，但没有发现致病性变化。3 个家族的全外显子组测序也排除了任何已知 EB 相关基因的突变，并揭示了 KLHL24 基因起始密码子中的 2 个杂合突变：德国和瑞士家族的 c.1A-G（611295.0001），以及 c.1A-G（611295.0001）。 2T-C（611295.0004）在另一个瑞士家庭。随后在其余 7 个 EBS 家族的所有受影响成员中均发现了复发性 c.1A-G 突变，其中包括 4 个来自德国、1 个来自芬兰、1 个来自意大利和 1 个来自卡塔尔。在接受测试的 39 名未受影响的亲属中，或者在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中，均不存在这些突变。

施维格-布里尔等人（2019）又鉴定了 2 名具有 KLHL24 c.1A-G 突变的 EBS 先证者，一名来自美国的 35 岁女性（第 7 个家庭）和一名 28 岁的智利女性（第 8 个家庭）。两名女性的心电图和超声心动图均正常；来自第 7 家庭的先证者报告了晕厥发作，但也患有不明原因的癫痫症。此外，作者还研究了一个智利家族（家族 9），其中 8 名成员患有 EBS，并且是 KLHL24 翻译起始密码子（c.2T-G；611295.0007）中不同突变的杂合子；所有 6 名在世成员的心脏生物标志物均升高，其中 3 名患有 CMD，有 2 名家庭成员因病史死于 CMD 的“心脏死亡”。全外显子组测序和多基因组数据显示已知的 CMD 相关基因没有致病性变异。

埃尔哈赫姆等人（2019）报道了 3 名患有 EBS 且 KLHL24 基因起始密码子出现杂合性的儿童：2 名男孩，一名 7 岁儿童（病例 1）和一名婴儿（病例 3），为先前报道的杂合子c.2T-C 变体（611295.0004）和一名 5 岁女孩（病例 2）为先前报道的 c.3G-A 变体（611295.0003）杂合子。所有 3 名儿童的心脏评估（包括心肌病标志物筛查）均正常；然而，作者指出，由于患者年龄较小，不能排除未来可能出现的心脏并发症。

在一名患有 EBS 和严重 CMD 需要心脏移植的 14 岁女孩中，Grilletta（2019）分析了一组 EB 相关基因，并鉴定了 KLHL24 起始密码子（c.1A-T; 611295.0008）突变的杂合性。由于她是被收养的，因此无法确定家庭隔离。