与PMP22相关的p53效应子; PERP

THW
角质细胞相关蛋白 1；KRTCAP1
KCP1

HGNC 批准的基因符号：PERP

细胞遗传学位置：6q23.3 基因组坐标（GRCh38）：6:138,088,505-138,107,419（来自 NCBI）

▼ 描述

PERP 基因编码 p53（191170）/p63（603273）四跨膜蛋白，该蛋白是细胞凋亡介体，也是桥粒和其他细胞连接的组成部分（Duchatelet 等人总结，2019）。

▼ 克隆和表达

Hildebrandt 等人通过转移性和非转移性人类黑色素瘤细胞系之间的差异显示，然后进行 EST 数据库分析和 RT-PCR（2000）克隆了 PERP，他们称之为 THW。PERP 在转移细胞系中下调。推导的PERP蛋白含有193个氨基酸，具有4个跨膜结构域、2个胞外结构域和3个胞质结构域。使用多组织阵列的 Northern 印迹分析检测到除外周血白细胞外的所有成人和胎儿组织中的 PERP 表达。最高表达是在食管和气管中。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Hildebrandt 等人（2000）将 PERP 基因对应到染色体 6q。

Stumpf（2021）根据 PERP 序列（GenBank BC010163）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PERP 基因对应到染色体 6q23.3。

▼ 基因功能

Hildebrandt 等人（2000）表明PERP的下调与人黑色素瘤细胞系的转移能力相关。与非恶性乳腺上皮细胞系相比，在乳腺癌细胞系中，与原发性肿瘤细胞系相比，在源自转移的胰腺细胞系中，以及与正常组织相比，在一些肿瘤组织中，PERP被下调。希尔德布兰特等人（2000）的结论是 PERP 是一种假定的肿瘤抑制因子。

▼ 分子遗传学

奥姆斯特德综合症 2

Duchatelet 等人在来自 3 个家庭的 4 名患有残损性掌跖角化症并伴有口周角化斑块的患者中（OLMS2; 619208）（2019）鉴定了 PERP 基因突变的杂合性（609301.0001-609301.0003）。

Dai 等人在一名患有 OLMS2 的 7 岁汉族男孩中（2020）鉴定了 PERP 基因中无义突变的杂合性（Y153X; 609301.0005）。

变异性及进行性红斑角化症 7

Duchatelet 等人在一名患有红斑角化症（EKVP7; 619209）的 22 岁西班牙裔女性中（2019）鉴定了 PERP 基因（609301.0004）中 1 bp 缺失的纯合性。作者指出，4 名奥姆斯特德综合征患者中存在的 PERP 变异是杂合的 C 端截短突变，而这名红斑角化病患者的 N 端截短突变是纯合的。

Patel 等人在沙特阿拉伯的一个大家族中，有两个姐妹和一个表兄弟患有红斑角化症（2020）鉴定了 PERP 基因（G156R; 609301.0006）中错义突变的纯合性，该突变与疾病分离，并且在种族匹配的对照或 gnomAD 数据库中未发现。

▼ 动物模型

Ihrie 等人（2005）发现小鼠 Perp 是 p53（TP53; 191170）肿瘤抑制因子的凋亡相关靶标，在胚胎发生过程中以上皮模式表达，并且其表达依赖于 p63（TP63; 603273）。Perp -/- 小鼠出生后死亡，复层上皮出现剧烈水泡，这是粘附受损的症状。Perp 特异性定位于桥粒、对组织完整性很重要的粘附连接，并且在 Perp 缺陷的皮肤中观察到桥粒中的许多结构缺陷，表明 Perp 在促进桥粒粘附复合物的稳定组装中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：

.0001 奥尔MSTED 综合征 2
PERP、TRP151TER、453G-A
父女（患者 3 和 4）患有伴有口周角化斑块的掌跖角化病（OLMS2；619208），Duchatelet 等人（2019）鉴定了 PERP 基因外显子 3 中 c.453G-A 转换（c.453G-A, NM_022121）的杂合性，导致 trp151 到 ter（W151X）取代。

.0002 OLMSTED 综合征 2
PERP，TRP151TER，452G-A
在一名 3 岁墨西哥男孩（患者 2）中，他患有伴有口周角化斑块的残肢性掌跖角化病（OLMS2；619208），Duchatelet 等人（2019）鉴定了 PERP 基因外显子 3 中 c.452G-A 转换（c.452G-A, NM_022121）的杂合性，导致 trp151 到 ter（W151X）取代。

.0003 OLMSTED 综合征 2
PERP，TYR153TER，459C-G
在一名西班牙血统的 7 岁男孩（患者 1）中，他患有伴有口周角化斑块的掌跖角化症（OLMS2；619208），Duchatelet 等人（2019）鉴定了 PERP 基因外显子 3 中 c.459C-G 颠换（c.459C-G，NM_022121）的杂合性，导致 tyr153 至 ter（Y153X）取代。来自患者角质形成细胞的 RNA 的定量 RT-PCR 显示 PERP 表达没有缺陷，角质形成细胞裂解物中 PERP 的免疫印迹显示出与截短形式表达一致的较低重量条带。桥粒成分的免疫染色显示 FLG（135940）表达扩大，表明终末分化存在潜在缺陷。

.0004 变异性红角化症进展 7
PERP，1-BP DEL，112T
在一名患有红角化症（EKVP7；619209）的 22 岁女性（患者 5）中，其出生于未受影响的西班牙裔近亲父母，Duchatelet 等人（2019）鉴定了 PERP 基因外显子 1 中 1 bp 缺失（c.112delT, NM_022121）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ser38LeufsTer52）。对患者角质形成细胞 RNA 进行的定量 RT-PCR 显示，与对照相比，PERP 表达显着降低，这与无义介导的衰退一致。桥粒成分的免疫染色显示 FLG（135940）和 KRT14（148066）的表达扩大，以及 LOR（152445）的核定位增加，表明终末分化存在潜在缺陷。

.0005 OLMSTED 综合征 2
PERP，TYR153TER，459C-A
在一名 7 岁汉族男孩中，他患有伴有口周角化斑块的残肢性掌跖角化病（PPKM2；619208），Dai 等人（2020）鉴定了 PERP 基因外显子 3 中 c.459C-A 颠换的杂合性，导致 tyr153 至 ter（Y153X）取代。

.0006 变异性红斑角化症进展 7
PERP，GLY156ARG
来自沙特阿拉伯一个大型多近亲血缘家庭的 2 姐妹及其受影响的男性表兄弟患有红斑角化症（EKVP7；619209），Patel 等人（2020）鉴定了 PERP 基因中 c.466G-A 转换（c.466G-A, NM_022121.4）的纯合性，导致高度保守残基处的 gly156 到 arg（G156R）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 2,379 个种族匹配的外显子组或 gnomAD 数据库中未发现。患者来源的角质形成细胞的免疫荧光染色显示细胞质中存在弥漫性 PERP 信号；相反，对照细胞显示出与细胞膜中的细胞角蛋白-14（KRT14；148066）共定位的强PERP信号。