痉挛性截瘫 81，常染色体隐性遗传； SPG81

有证据表明常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 81（SPG81） 是由染色体 2p23 上的 SELENOI 基因（607915） 纯合突变引起的。

▼ 说明

痉挛性截瘫 81（SPG81） 是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，在婴儿期发病。受影响的个体出现运动发育迟缓、进行性痉挛和其他神经损伤，包括智力发育受损和言语迟缓。一些患者可能有其他特征，包括悬雍垂裂、小头畸形、癫痫发作和不同的眼部异常。据报道，一名严重受影响的患者出现皮质视力丧失、感音神经性耳聋，并且几乎没有达到发育里程碑。脑成像显示白质异常、髓鞘形成不足并伴有进行性白质丧失，有时甚至出现脑萎缩。这些显着的额外异常使该疾病能够被归类为 SPG 的复杂形式（Ahmed 等人，2017 年和 Horibata 等人，2018 年总结）。

有关常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫遗传异质性的讨论，请参阅 SPG5A（270800）。

▼ 临床特征

艾哈迈德等人（2017） 报道了 4 个兄弟姐妹，他们是阿曼近亲父母所生，患有 SPG81。这些患者的年龄从 19 个月到 15 岁不等，在婴儿早期就出现粗大运动发育迟缓、进行性痉挛性截瘫伴反射亢进和足底伸肌反应以及运动技能逐渐下降。年轻的患者能够在家具上移动或爬行，而年长的患者可以孤立行走一些步骤；最年长的患者也出现上肢痉挛。患者的智力发育也有轻度障碍，伴有语言迟缓、进行性构音障碍和癫痫发作。所有人都有某种眼部受累，包括视力下降、远视散光、视网膜血管扭曲和视网膜色素异常。两名患者患有小头畸形（-3.23 至 -3.55），两名患者患有双裂悬雍垂，一名患有腭裂，另一名患有高弓腭。所有患者的脑成像均显示脑室周围白质和皮质下额叶区域的 T2 加权信号增加。

堀端等人（2018） 报道了一名 4 岁男孩，其父母为阿拉伯近亲，患有 SPG81。出生后不久，他就出现交替性肌张力低下/肌张力亢进和强直阵挛性癫痫发作，脑成像显示髓鞘形成不足。除了微笑之外，他基本上没有任何发育进步，并且四肢都出现进行性痉挛。其他特征包括头部滞后、没有社交目光接触、高弓腭伴双裂悬雍垂、感音神经性听力损失和皮质视觉障碍。脑部影像学显示进行性大脑、小脑和脑干萎缩、髓磷脂缺失、视神经发育不全和胼胝体变薄。详细的实验室研究，包括脑脊液分析，均正常。

▼ 遗传

Horibata等报道的SPG81在家族中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 4 个兄弟姐妹中，由阿曼近亲父母所生，具有 SPG81、Ahmed 等人（2017） 鉴定了 SELENOI 基因中的纯合错义突变（R112P; 607915.0001）。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库或 100 个阿曼对照个体中均未发现该变异。Selenoi 缺失酵母的体外功能表达研究表明，突变蛋白表达正常，但活性显着降低（约为正常值的 3%），与功能丧失一致。对患者血液样本的分析显示，与对照组相比，磷脂酰乙醇胺的总体水平正常，表明肝脏中的合成正常，可能通过补偿途径。神经系统组织，特别是脑组织，无法用于研究。

一名 4 岁男孩，由阿拉伯近亲父母所生，患有 SPG81，Horibata 等人（2018） 鉴定了 SELENOI 基因（607915.0002） 中的纯合剪接位点突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 dbSNP 或 gnomAD 数据库中不存在。与对照组相比，患者成纤维细胞的 SELENOI 酶活性显着降低，乙醇胺甘油磷脂的产生显着降低。对患者成纤维细胞磷脂组成的分析显示，与对照组相比，多不饱和脂肪酸种类减少，纤浆基-PE 减少；患者细胞中血浆酰PC的水平增加。在 SELENOI 缺失的 HeLa 细胞中也观察到类似的磷脂异常。堀端等人（2018） 指出，plasmenyl-PE 约占人类中枢神经系统神经元细胞膜中总磷脂的 30% 和乙醇胺甘油磷脂的 90%，它还可能在防止氧化损伤方面发挥作用。研究结果表明，SELENOI 在髓鞘形成过程和神经发育以及维持醚连接磷脂的正常稳态中发挥着不可或缺的作用。