胰高血糖素受体

胰高血糖素（GCG; 138030）的生理作用是通过胰高血糖素受体介导的，后者是具有7个跨膜结构域结构并通过GTP结合蛋白（G蛋白）与腺苷酸环化酶偶联的受体超家族成员（概述通过门泽尔等人，1994）。

细胞遗传学位置：17q25.3
基因座标（GRCh38）：17：81,804,077-81,814,007

▼ 克隆和表达
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Jelinek等（1993）克隆了大鼠胰高血糖素受体cDNA。使用大鼠GCGR cDNA作为模板，Menzel等（1994）克隆了部分人GCGR cDNA，其编码一种推导的蛋白质，与大鼠同源物显示91％的序列同一性。

乐等（1994）通过结合聚合酶链反应和菌落杂交从肝脏cDNA文库中分离出编码完整功能性人胰高血糖素受体的cDNA。他们发现，推导的477个氨基酸蛋白与大鼠胰高血糖素受体具有80％的序列同一性，结合（125-I）标记的胰高血糖素，并转导导致细胞内环状AMP浓度增加的信号。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，Menzel等（1994）将GCGR基因定位于17q25。在该基因中鉴定出Alu可变poly（A）DNA多态性。在CEPH家族研究中使用多态性显示，多态性与位于17q远端的标记之间存在联系。

通过原位杂交，Lok等（1994）将GCGR的位点对应到17q25。

▼ 基因结构
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乐等（1994）确定GCGR的编码区跨越5.5kb并且被12个内含子中断。人类DNA的Southern印迹分析表明存在单个GCGR基因座。

▼ 生化特征
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晶体结构

为了了解人GCGR对其天然配体的分子识别，Siu等人（2013年）报道了人类GCGR的7个跨膜螺旋结构域的晶体结构，分辨率为3.4埃，并辅以广泛的位点特异性诱变和胰高血糖素与GCGR结合的杂交模型。除了共有的7个跨膜折叠之外，GCGR跨膜结构域还偏离了A类的G蛋白偶联受体，该受体具有较大的配体结合口袋，并且第一个跨膜螺旋的茎区在其平面上方延伸了3个α螺旋圈。膜。茎相对于膜定位细胞外结构域以形成胰高血糖素结合位点，该位点捕获肽并促进胰高血糖素的氨基末端插入7个跨膜结构域。

张等（2017）报告了全长GCGR的3.0埃晶体结构，其中包含处于非活性构象的细胞外结构域和跨膜结构域。2个域通过称为茎的12个残基片段连接，该片段采用β链构象，而不是形成先前在GCGR跨膜域结构中观察到的α螺旋。第一个细胞外环表现出β-发夹构象，并与茎相互作用形成紧密的β-折叠结构。氢-氘交换，二硫键交联和分子动力学研究表明，茎和第一个细胞外环在调节肽配体结合和受体活化中起关键作用。

张等（2018）报告了全长GCGR的3.0埃分辨率晶体结构，与胰高血糖素类似物和部分激动剂NNC1702形成复合物。该结构提供了GCGR和肽配体之间相互作用的分子细节。与之前解析的非活性GCGR-NNC0640-mAb1复合物的结构相比，它揭示了胰高血糖素受体的细胞外结构域和跨膜结构域之间相对方向的显着变化（Zhang等，2017）。值得注意的是，茎区域和第一个细胞外环在肽结合过程中的二级结构中发生了主要的构象变化，与肽形成了关键的相互作用。张等（2018）进一步提出了胰高血糖素受体激活的双重结合位点触发模型，该模型需要茎，第一细胞外环和跨膜结构域的构象变化，从而扩展了对BG类蛋白偶联受体的2结构域肽结合模型的理解。

低温电子显微镜

使用低温电子显微镜，乔等（2020）确定了人GCGR与胰高血糖素和不同类别的异源三聚体G蛋白Gs（参见139320）或Gi1（参见139310）结合的结构。这两个结构采用类似的开放式结合腔来容纳Gs和Gi1。GCGR的Gs结合选择性由较大的相互作用界面解释，但与Gs结合相比，特定的相互作用对Gi的影响更大。发现受体细胞内环的构象差异是关键的选择性决定因素。诱变和功能研究支持了换能器接合的这些区别。

▼ 分子遗传学
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有关GCGR基因变异与II型糖尿病（125853）之间可能存在的关联的讨论，请参阅138033.0001。

▼ 动物模型
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为了检查胰高血糖素在葡萄糖稳态中的作用，Gelling等人（2003年）产生了Gcgr无小鼠。这些小鼠全天表现出较低的血糖水平并改善了葡萄糖耐量，但与对照动物相比胰岛素水平相似。纯合的空小鼠显示出胰高血糖素水平与产后胰腺肿大和胰岛增生有关，主要归因于α细胞，较小程度地归因于δ细胞的增殖。他们还显示出肥胖和瘦素水平降低，但体重，食物摄入和能量消耗正常。数据表明，胰高血糖素对于维持正常血糖水平以及正常的产后胰岛，α和δ细胞数量调节至关重要。空小鼠的瘦型表明胰高血糖素的作用可能与全身成分的调节有关。

为了确定阻断胰高血糖素作用将逆转高血糖的程度，Sloop等人（2004）对db / db和ob / ob小鼠和ZDF大鼠施用了胰高血糖素受体反义寡核苷酸抑制剂，发现胰高血糖素受体表达降低，血糖正常化，葡萄糖耐量提高和胰岛素分泌得以保留。他们还指出，胰岛中活性胰高血糖素样肽1（见138030）的血清浓度增加和胰岛素水平升高。Sloop等（2004年）得出结论，胰高血糖素受体抑制剂通过降低肝葡萄糖生成和改善胰岛β细胞功能的双重作用来逆转糖尿病的表型。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001重新分类-葡聚糖受体多态性
GCGR，GLY40SER
基于Hamosh（2020）对gnomAD数据库的评论，此变体（以前称为DIABETES MELLITUS，TYPE II）已被重新分类为多态性。

Hager等（1995）报道了胰高血糖素受体基因中单个杂合的gly40-to-ser（G40S）突变与迟发性非胰岛素依赖性糖尿病的关系（NIDDM；125853）。在一组法国和撒丁岛患者中，gly40-to-ser突变显示与NIDDM相关（卡方= 14.4，P = 0.0001）。在来自9个法国血统的18个同胞中，发现了一些与糖尿病相关的证据。使用表达G40S突变的培养细胞进行的受体结合研究表明，该突变导致与胰高血糖素结合的受体的亲和力比野生型受体低3倍。

钱伯斯和莫里斯（Chambers and Morris，1996）在5％的高血压患者和仅1％的对照人群中发现了G40S突变，这表明在一部分高血压患者中，G40S突变或连锁不平衡的紧密关联基因中的突变是病因。

Hamosh（2020）在gnomAD数据库中（2020年6月4日）发现G40S变体存在于173,128个杂合子中的1,170个和5个纯合子中，频率为0.006758。