过氧化物酶体增殖物激活受体-δ; PPARD

核激素受体1；NUC1
NUCI 基因；NUCI
PPAR-β；PPARB

HGNC 批准的基因符号：PPARD

细胞遗传学位置：6p21.31 基因组坐标（GRCh38）：6:35,342,558-35,428,178（来自 NCBI）

▼ 说明

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），如 PPARD，之所以如此命名，是因为它们与诱导过氧化物酶体（有助于脂肪酸氧化的细胞器）增殖的化学物质结合。作为核受体超家族的成员，PPAR 通过控制靶基因网络发挥作用。PPAR 可以被膳食脂肪酸及其在体内的代谢衍生物激活，因此可以作为脂质传感器，在激活时可以显着改变代谢方向。PPARA（170998）和 PPARG（601487）分别主要在肝脏和脂肪组织中表达，而 PPARD 在全身大量表达，但在肝脏中的表达水平较低。与其表达谱一致，PPAR 各自在能量代谢调节中具有独特的功能。

▼ 克隆和表达

通过从人骨肉瘤细胞库中克隆 cDNA，Schmidt 等人（1992）鉴定了 PPAR 超家族的一个新成员 PPARD，他们将其称为 NUCI（或 NUC1），预计编码 441 个氨基酸的蛋白质。大鼠 PPARD RNA 的 Northern 印迹分析显示在心脏、肾脏和肺中表达最高。

邢等人（1995）克隆了大鼠 Ppard 基因，并证明它在 5 素非翻译区包含 14 个 CGG 三联体重复。

▼ 测绘

Yoshikawa 等人的地图（1996）通过对体细胞杂交组进行基于 PCR 的分析，将 PPARD 基因定位到人类 6 号染色体。通过荧光原位杂交分析，他们将分配范围缩小到染色体 6p21.2-p21.1。

▼ 基因功能

Schmidt 等人（1992）表明 PPARD 蛋白在实验上被花生四烯酸和油酸以及过氧化物酶体增殖物激活剂 WY14643 激活。

Green 和 Wahli（1994）证明 PPAR-α 和 PPAR-γ 可以被多种脂肪酸和降血脂化合物激活，从而诱导肝脏中过氧化物酶体增殖。已知人类 PPARD 和小鼠 Ppard 可被 C18 不饱和脂肪酸激活（Schmidt 等，1992）。

他等人（1999）通过使用 SAGE（基因表达系列分析）分析人结直肠癌（CRC; 114500）细胞的全局基因表达谱，将 PPARD 确定为 APC（611731）的靶标。CRC 细胞中 PPARD 表达升高，而 CRC 细胞中 PPARD 表达被 APC 抑制。这种抑制是由 PPARD 启动子中的 β-连环蛋白（116806）/TCF4（TCF7L2; 602228）响应元件介导的。PPAR 结合类二十烷酸的能力表明 PPARD 可能是化学预防性非甾体抗炎药（NSAID）的靶标。含有 PPARD 反应元件的记者受到 NSAID 舒林酸的抑制。此外，舒林酸能够破坏 PPARD 结合其识别序列的能力。这些发现表明 NSAIDs 通过抑制 PPARD 来抑制肿瘤发生，

为了评估 PPARD 在结直肠癌发生中的作用，Park 等人（2001）通过靶向同源重组创建了 Ppard 无效细胞系。当作为异种移植物接种到裸鼠中时，与 Ppard +/- 和野生型对照相比，Ppard -/- 细胞表现出形成肿瘤的能力降低。这些数据表明，抑制 PPARD 表达有助于 APC 肿瘤抑制因子的生长抑制作用。

克斯滕等人（2000）回顾了 PPAR 在健康和疾病中的作用。

施等人（2002）证明 PPARD 作为一种有效的转录抑制因子发挥作用，具有 2 个相互关联的特性。首先，它本身能够抑制基础转录。其次，PPARD 与 PPARA 或 PPARG 的共表达导致 PPAR 靶基因表达的显着抑制。因此，PPARD 能够阻断培养细胞中酰基辅酶 A 氧化酶的表达和 PPARG 介导的脂肪生成。PPARD 的这种抗脂质氧化和抗脂肪形成特征可能代表了一种控制 PPARA 和 PPARG 活性的有用策略，并且可以用作控制肥胖和相关 II 型糖尿病的潜在治疗方法。结果表明，PPARD 作为网关受体发挥作用，其相对表达水平可用于调节 PPARA 和 PPARG 活性。

迪波伊等人（2002）表明 PPARB 通过 ILK（602366）和 PDPK1（605213）的转录上调来调节 AKT1（164730）激活，揭示了控制 AKT1 信号传导的机制。由此产生的更高的 AKT1 活性导致生长因子剥夺或失巢凋亡后角质形成细胞的存活率增加。PPARB 还增强 NFKB（164011）活性和 MMP9（120361）产生，从而调节角质形成细胞迁移。总之，这些结果提供了 PPARB 保护角质细胞免于凋亡的分子机制，并可能有助于皮肤伤口闭合的过程。

李等人（2003）发现 PPARD 控制动脉粥样硬化病变中泡沫细胞的炎症状态。从泡沫细胞中删除 PPARD 增加了炎症抑制剂的可用性，从而使动脉粥样硬化病变面积减少了 50% 以上。李等人（2003）提出了一种非常规的配体依赖性转录途径，其中 PPARD 通过与转录抑制因子的结合和解离来控制炎症开关。

▼ 分子遗传学

由于 PPARD 和 PPARGC1A（604517）基因是动物和体外线粒体功能的决定因素，Stefan 等人（2007）研究了这些基因中的 SNP 是否调节运动训练对有氧身体素质和胰岛素敏感性变化的影响，以及它们是否在体外影响人类肌管的线粒体功能。经过 9 个月的生活方式干预（图宾根生活方式干预计划）后，PPARD 中 rs2267668 的次要 G 等位基因和 PPARGC1A 中的 gly482-to-ser 多态性与个体无氧阈值的较小增加孤立相关（n = 136，p = 0.002 和p = 0.005），有氧身体素质的精确测量。此外，在两个 SNP（X/GX/ser）上携带次要等位基因的受试者中，个体无氧阈值（+11%）和胰岛素敏感性（+4%）增加较少，与主要等位基因的纯合携带者（A/A-gly/gly，+120% 和 +40%；p 小于 0.0001 且 p = 0.015）相比，表明 SNP 具有累加效应。在 PPARD 中 rs2267668 G 等位基因的年轻携带者中检测到体外骨骼肌线粒体功能低下（n = 19，p = 0.02）。

▼ 动物模型

Peters 等人（2000）通过靶向破坏 Ppard 的配体结合域（他们将其称为 PPAR-β）构建了 Ppard 无效小鼠。纯合 Ppard 缺失足月胎儿比对照组小，并且这种表型在出生后持续存在。彼得斯等人（2000）报告称，与对照组相比，Ppard 缺失小鼠的性腺脂肪储存量较小，CD36（173510）的组成型 mRNA 水平较高。Ppard 缺失小鼠大脑中胼胝体的髓鞘形成发生了改变。彼得斯等人（2000）得出的结论是，Ppard 在胼胝体的发育、髓鞘形成、脂质代谢和表皮细胞增殖中发挥着重要作用。

Michalik 等人利用 RNase 保护和原位杂交技术（2001）表明 Ppar 的 α、δ（他们称之为 β）和 γ 同种型在胎儿发育过程中在小鼠表皮中表达，并且在出生后它们逐渐从滤泡间上皮中消失。他们在各种刺激后检测到成人表皮中 Ppard 的显着水平重新表达，导致角质形成细胞增殖和分化，例如局部应用乙酸十四酰佛波醇、拔毛或皮肤伤口愈合。米哈利克等人（2001）生成了 Ppard 突变小鼠，并在 Ppard 无效小鼠中观察到不完全但非常高的致死表型外显率，他们报告称其与 Peters 等人描述的表型相似（2000）。通过研究 Ppard 杂合突变小鼠的皮肤伤口愈合，米哈利克等人（2001）证明 Ppard 对于皮肤伤口的快速上皮化很重要，并且在此过程中发挥着与 Ppara 不同的特定作用。他们观察到 Ppard 杂合突变小鼠的角质形成细胞增殖反应增加，并且伤口愈合过程延迟。米哈利克等人（2001）得出结论，Ppard 在成年小鼠表皮修复中发挥作用，并参与角质形成细胞增殖的控制。

古普塔等人（2004）用选择性合成的 PPARD 激动剂治疗易患肠息肉病的 Apc-min 小鼠。接受治疗的小鼠肠息肉数量显着增加，特别是大小明显增加，大于2毫米的息肉数量增加了5倍。结果表明 PPARD 参与肠道腺瘤生长的调节。

哈曼等人（2004）使用 Ppard 无效小鼠检查了 PPARD 在结肠癌发生中的作用。在 Min 突变体和化学诱导（氧化偶氮甲烷）模型中，Ppard 无效合子小鼠的结肠息肉形成明显增多。哈曼等人（2004）得出的结论是 PPARD 可以减弱结肠癌的发生。

三浦等人（2009）发现 GW501516（一种 PPARD 激动剂）通过肌营养不良蛋白 A 启动子中的一个元件，刺激杜氏肌营养不良症（DMD; 310200） mdx 小鼠肌肉细胞中肌营养不良蛋白 A（UTRN; 128240） mRNA 水平。与野生型小鼠相比，mdx 小鼠骨骼肌中 PPARD 的表达更高。在为期 4 周的试验中，治疗增加了表达较慢肌球蛋白重链亚型的肌纤维的百分比，并刺激了肌营养不良蛋白 A mRNA 水平，导致其在肌膜的表达增加。肌膜中α-1-肌营养蛋白（SNTA1；601017）和β-肌营养不良蛋白（DAG1；128239）的表达也得到恢复。mdx 肌膜完整性得到改善，治疗还可以防止偏心收缩引起的 mdx 骨骼肌损伤。

代谢研究

Oliver 等人使用组合化学和基于结构的药物设计（2001）产生了一种亚型选择性 PPARD 激动剂 GW501516，它增加了细胞中的胆固醇流出，部分是通过增加反向胆固醇转运蛋白 ATP 结合框 A1（ABCA1; 600046）的表达。用 GW501516 治疗中年胰岛素抵抗肥胖恒河猴，导致血清高密度脂蛋白（HDL）胆固醇显着剂量依赖性增加，同时降低低密度脂蛋白（LDL）、空腹甘油三酯和空腹胰岛素水平。

Wang 等人在脂肪组织中靶向激活 Ppard 的转基因小鼠中（2003）观察到脂肪组织和血清中的脂质积累减少，这与脂肪酸的消耗一致。转基因动物对高脂肪饮食引起的肥胖和遗传易感性（db/db；601007）肥胖具有抵抗力；用 Ppard 激动剂 GW501516 治疗 db/db 小鼠也逆转了肥胖。最显着的变化是在代谢活跃的棕色脂肪中发现的，Northern印迹分析显示参与脂肪酸分解代谢的基因表达增加，包括水解、氧化和氧化磷酸化的解偶联。脂肪细胞和骨骼肌细胞的体外研究显示了类似的结果。Ppard 和 Pgc1a（604517）之间存在关联，表明 Pgc1a 的生热效应是通过 Ppard 介导的。

田中等人（2003）发现 Ppard 激动剂 GW501516 通过诱导脂肪酸转运、β-氧化和线粒体呼吸相关基因的激活来增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化。在体外的大鼠肌细胞中也取得了类似的结果。给喂食高脂肪饮食的小鼠和遗传性肥胖的 ob/ob（164160）小鼠施用激动剂可改善肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗。

王等人（2004）培育出在骨骼肌中定向表达和激活 Ppard 的转基因小鼠。与野生型小鼠相比，通过肌红蛋白和线粒体成分的 mRNA、DNA 和蛋白质表达测量，转基因小鼠富含 I 型（慢氧化）线粒体的骨骼肌纤维平均增加了 2 倍。野生型小鼠因高脂肪饮食而变得肥胖，而转基因小鼠则保持正常体重和脂肪质量组成，并显示出肌肉氧化能力增加。最后，转基因小鼠在跑步机上的跑步时间和距离分别增加了 67% 和 92%，这表明耐力强度有所增加。王等人（2004）得出结论，基因操作和 Ppard 激活会诱导向 I 型骨骼肌纤维的转变，

程等人（2004）证明，在小鼠中，cre-loxP 介导的心肌细胞限制性 Ppard 缺失下调了关键脂肪酸氧化基因的组成型表达，并减少了基础心肌脂肪酸氧化。条件删除的小鼠患有心脏功能障碍、进行性心肌脂质积累、心脏肥大和充血性心力衰竭，且存活率降低。程等人（2004）得出结论，慢性心肌 PPARD 缺乏会导致脂毒性心肌病，并且 PPARD 是组成性心肌脂肪酸氧化的关键决定因素，对于维持能量平衡和正常心脏功能是必需的。

李等人（2006）表明 Ppard 缺失小鼠的代谢活性较低且葡萄糖不耐受，而 db/db 小鼠的受体激活则改善了胰岛素敏感性。正常血糖-高胰岛素钳实验表明，Ppard 特异性激动剂可抑制肝葡萄糖输出，增加葡萄糖处理，并抑制脂肪细胞释放游离脂肪酸。基因阵列和功能分析表明，Ppard 通过增加戊糖磷酸途径的葡萄糖通量和增强脂肪酸合成来改善高血糖。

Mukundan 等人使用 FACS 分析（2009）表明，在凋亡细胞喂养后，小鼠巨噬细胞中 Ppard 上调，但 Ppara 或 Pparg 没有上调。Ppard -/- 巨噬细胞表现出调理素基因表达下调，例如 C1qa（120550）和 C1qb（120570）。雌性 Ppard -/- 小鼠患上了系统性红斑狼疮（SLE; 152700）样自身免疫性疾病。穆昆丹等人（2009）提出，凋亡细胞清除缺陷、调理素表达较低和巨噬细胞炎症反应增加的 Ppard -/- 小鼠是研究 SLE 的良好模型系统。

在小鼠中，刘等人（2013）发现了肝脏中 Ppard 依赖性的从头脂肪生成途径，该途径通过循环脂质调节肌肉对脂肪的利用。核受体 Ppard 控制黑暗/进食周期中脂肪生成基因的昼夜表达。肝脏特异性 Ppard 激活增加，而肝细胞 Ppard 缺失则减少肌肉脂肪酸摄取。无偏代谢物分析确定磷脂酰胆碱（PC） 18:0/18:1 是一种受昼夜肝 Ppard 活性调节的血清脂质。PC（18:0/18:1）可降低餐后脂质水平并通过肌肉 Ppara 增加脂肪酸的使用（170998）。高脂肪喂养减少了 PC（18:0/18:1）的节律性产生，而 db/db（601007）小鼠中的 PC（18:0/18:1）给药改善了代谢稳态。刘等人（2013）得出的结论是，他们的发现揭示了一个集成的调节回路，通过协调 2 个密切相关的核受体的活性，将肝脏中的脂质合成与肌肉中的能量利用耦合起来。这些数据表明代谢紊乱（包括肥胖）中肝脏 PPARD-PC（18:0/18:1）信号的昼夜变化。