起始结构域蛋白 8; STARD8

肝癌 3 中删除；DLC3
STARTGAP3
KIAA0189

HGNC 批准的基因符号：STARD8

细胞遗传学位置：Xq13.1 基因组坐标（GRCh38）：X:68,647,666-68,725,836（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

通过对从尺寸分级的骨髓性白血病细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1996）克隆了 STARD8，他们将其命名为 KIAA0189。推导的 1,023 个氨基酸蛋白与大鼠 p122 RhoGAP（DLC1; 604258）具有 40% 的同一性。Northern印迹分析检测到心脏、胎盘、肺、肝脏、骨骼肌、肾、胰腺、脾、前列腺、睾丸、卵巢、小肠和结肠中中等表达。在甲状腺中表达较弱，在脑或外周血白细胞中未检测到表达。

杜尔金等人（2007）鉴定了 3 个 STARD8 变体，他们将其称为 DLC3-α、-β 和 -γ，由于选择性剪接而具有不同的 5-prime 末端。推导的 1,103 个氨基酸的 DLC3-α 蛋白包含一个 N 端 SAM 结构域，随后是一个富含丝氨酸的区域、一个 RhoGAP 结构域和一个 C 端 START 结构域。DLC3-β 对应于 KIAA0189（Nagase 等，1996），编码推导的 1,023 个氨基酸的蛋白质，缺乏 N 端 SAM 结构域。DLC3-γ 具有移码，导致 52 个氨基酸后翻译过早终止。Northern 印迹分析检测到 5 kb DLC3 转录物的广泛表达，在肾脏、肺和胎盘中表达水平最高。

卡瓦伊等人（2007）克隆了 STARD8，他们将其称为 STARTGAP3。推导的 1,133 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 末端 SAM 结构域，后面是一个 GAP 结构域和一个 START 结构域。蛋白质印迹分析在 HeLa 细胞中检测到内源性 150-kD 蛋白质。免疫荧光分析将 STARTGAP3 定位于粘着斑。

▼ 基因结构

Durkin 等人（2007）确定 STARD8 基因包含 16 个外显子，跨度为 37.7 kb。

▼

使用辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（1996）将 STARD8 基因对应到 X 染色体。通过基因组序列分析，Durkin 等人（2007）将 STARD8 基因定位到染色体 Xq13.1。

▼ 基因功能

Durkin 等人（2007）发现在所检测的大多数人类乳腺癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌细胞系中 DLC3 表达较低或不表达。癌症分析阵列分析显示，与匹配的正常组织相比，肾癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌和乳腺癌中 DLC3 mRNA 下调，RT-PCR 显示 60% 的原发性前列腺癌中 DLC3 表达低于正常前列腺组织。DLC3-α 在人乳腺癌和前列腺癌细胞系中的过度表达抑制了细胞增殖、集落形成和软琼脂中的生长。

卡瓦伊等人（2007）表明 STARTGAP3 加速了 RHOA（165390）和 CDC42（116952）的 GTPase 活性，但不加速 RAC1（602048）。STARTGAP3 还刺激 PLC-δ-1（PLCD1；602142）水解磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸。HeLa 细胞中 STARTGAP3 的过度表达会破坏肌节蛋白应力纤维并改变细胞形状。

钱等人（2007）表明 DLC3-α 与人张力蛋白（TNS; 600076）及其鸡同源物的 SRC（190090）同源 2 和磷酸酪氨酸结合域结合。

▼ 分子遗传学

有关 46,XY 性反转与 STARD8 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 300689.0001。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义不明的变异体
STARD8，SER913ASN（rs201005000）
该变异体被归类为意义不明的变异体，因为其对 46,XY 性逆转的贡献（参见 SRXY1, 400044）尚未得到证实。

Ilaslan 等人通过对患有完全性腺发育不全（患者 1）和不对称性腺发育不全（患者 2）的两个 46,XY 姐妹进行全外显子组测序，她们的已知与性发育障碍相关的基因突变呈阴性（2018）鉴定了 STARD8 基因中 c.2738G-A 转变的半合性，导致功能性 START 结构域内高度保守的残基发生 ser913 到 asn（S913N）的取代。这种突变遗传自他们的母亲，在他们的父亲或兄弟身上不存在；然而，S913N 变体存在于全球人群的 gnomAD 中，最高次要等位基因频率小于 0.01。患者 1 在 17 岁时因未进入青春期和原发性闭经而被诊断。她有正常的女性外生殖器、青春期前的阴道和子宫以及输卵管，卵巢位置较小，性腺较小。激素分析显示，尽管促性腺激素水平升高，但睾酮和雌二醇水平非常低，这是高促性腺激素性性腺功能减退症的典型症状。患者2在8个月大时因外生殖器不明确而被诊断，包括阴唇、会阴尿道口和阴道口以及阴茎结节。患者的青春期前阴道、子宫和输卵管外观正常。hCG 测试显示睾酮合成受损。两名患者均接受了双侧性腺切除术。组织学分析显示 1 号患者的性腺发育不良，由卵巢样结缔组织组成，缺乏卵巢或睾丸结构。性腺皮质下方有大量的间质样细胞聚集，具有澄清的细胞质，具有胆固醇积累的特征。2 号患者的右侧性腺是一条结缔组织，缺乏睾丸或卵巢结构，但有大量成纤维细胞样细胞。左侧性腺显示部分睾丸结构，有 2 种相邻组织：与年龄相适应的睾丸组织，有小管、未成熟的支持细胞和胎儿生殖细胞（生殖母细胞）；以及由成纤维细胞样细胞和含有未成熟支持细胞和单个生殖母细胞的罕见生精小管组成的异常睾丸组织。患者1被诊断为完全性性腺发育不全，患者2被诊断为不对称性性腺发育不全。与年龄相适应的睾丸组织，包括小管、未成熟的支持细胞和胎儿生殖细胞（生殖母细胞）；以及由成纤维细胞样细胞和含有未成熟支持细胞和单个生殖母细胞的罕见生精小管组成的异常睾丸组织。患者1被诊断为完全性性腺发育不全，患者2被诊断为不对称性性腺发育不全。与年龄相适应的睾丸组织，包括小管、未成熟的支持细胞和胎儿生殖细胞（生殖母细胞）；以及由成纤维细胞样细胞和含有未成熟支持细胞和单个生殖母细胞的罕见生精小管组成的异常睾丸组织。患者1被诊断为完全性性腺发育不全，患者2被诊断为不对称性性腺发育不全。