斯图维德曼综合征 1； STWS1

• STWS
• SWS
• SCHWARTZ-JAMPEL 综合征，2 型；SJS2
• SCHWARTZ-JAMPEL 综合征、新生儿
• STUVE-WIEDEMANN/SCHWARTZ-JAMPEL 2 型综合征

▼ 正文

有证据表明 Stuve-Wiedemann 综合征 1（STWS1），也称为新生儿 Schwartz-Jampel 综合征 2 型（SJS2），是由纯合子或复合杂合子突变引起的染色体 5p13 上的白血病抑制因子受体基因（LIFR; 151443）。

▼ 描述

Stuve-Wiedemann 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是长骨弯曲和其他骨骼异常、阵发性高热、呼吸窘迫和喂养困难，通常导致过早死亡（Dagoneau 等，2004）。

另请参见“经典”Schwartz-Jampel 综合征 1 型（SJS1；255800），这是一种表型相似但遗传上不同的疾病，由染色体 1p36 上的 HSPG2 基因（142461） 突变引起。

Stuve-Wiedemann 综合征的遗传异质性

Stuve-Wiedemann 综合征 2（STWS2；619751）是由染色体 5q11 上的 IL6ST 基因（600694）突变引起的。

▼ 临床特征

Stuve 和 Wiedemann（1971） 报道了 2 个姐妹和一个表兄弟患有先天性长骨弯曲。其他特征包括身材矮小、尺骨弯曲、肘部和手指挛缩。从放射线照片上看，长骨短而粗，干骺端较大。虽然锁骨正常，但双侧喙突宽，肩胛骨长，肋骨相对较薄。耻骨和坐骨较宽，髂骨相对较小。一名患者在出生 10 天后因呼吸功能不全伴呼吸暂停而死亡；她的姐姐出现高热，体温高达 41 摄​​氏度，并于出生后第 5 天死亡。这两个女孩的男性表弟患有相同的手指和脚趾先天性屈曲挛缩症，并在新生儿时死于呼吸功能不全。2名兄弟姐妹的父母有血缘关系；母亲是姐妹，父亲是兄弟。Stuve 和 Wiedemann（1971） 推测这个家庭的疾病代表了一种特定的情况。

法雷尔等人（1987） 描述了一名新生男性，其症状严重，导致 12 天时死亡。

Kozlowski 和 Tenconi（1996） 报道了一名患有 Stuve-Wiedemann 综合征的 3 岁男孩。30 个月大时，他的四肢较短，上下节段比例增加，股骨、胫骨和桡骨弯曲，膝盖和肘部伸展度降低。他的手指较短，手上所有小关节都弯曲，拇指内收，第二根到第四根手指弯曲。观察到足外翻。放射线检查显示下肢和前臂的长骨弯曲；还观察到密度降低的宽干骺端和异常小梁模式。Kozlowski 和 Tenconi（1996） 讨论了 Stuve-Wiedemann 综合征、弯曲部发育不良（114290） 和脊柱后凸部发育不良（211350） 的鉴别诊断。

Al-Gazali（1993） 和 Al-Gazali 等人（1996） 报道了来自阿拉伯联合酋长国的 5 个家庭的 11 名儿童患有他们所谓的“严重新生儿 Schwartz-Jampel 综合征 2 型”。所有患者出生时均出现骨骼异常和喂养困难。其中五个有典型的噘嘴外观。9 人死于呼吸道并发症：5 人死于新生儿期，4 人在 2 岁之前。这些患者大多是阿曼裔。Al-Gazali 等人认为，之前报道的 17 例新生儿 SJS 病例中只有 7 例有类似的严重病程（1996） 认为 SJS 的一个亚组具有严重的呼吸和喂养问题、预后不良和早期死亡。

查布罗尔等人（1997） 报道了来自 2 个吉普赛近亲家庭的 3 名新生男孩患有 Stuve-Wiedemann 综合征。这两个家庭大概没有血缘关系。其中两名婴儿出生后不久就死亡，而第三名婴儿一岁时还活着。除高热发作外，1 名患者还出现高氨基酸尿症、肝功能衰竭和巨幼细胞贫血，这促使对 2 例患者进行线粒体呼吸链检查。两名患者均发现了由复合物 I 和 IV 活性降低组成的异常结果。来自不同家庭的 2 名婴儿的 Stuve-Wiedemann 表型和线粒体代谢异常的发现支持了这 2 名婴儿之间的发病关系。显示了骨角度的放射线照片。

吉迪恩等人（1997） 报道了 2 名同胞患有新生儿 SJS。其中一名患者在妊娠 17 周时超声检查显示股骨短、弓形，胎儿运动功能减退。两人都患有面具样面容、近视和多种骨骼异常等严重症状。其中一名在 3 个月大时死亡，另一名则在 9 岁时存活，智力正常，但身体严重残疾。连锁被排除在染色体 1p 上的 SJS1 基因座之外。

科米尔-戴尔等人（1998） 报道了 8 名 STWS 患者的研究结果，表明该综合征在临床上是同质的。所有患者均出现喂养和吞咽困难、呼吸功能不全、外观异常、肌张力低下、产后身材矮小等症状。8 名患者均出现反复不明原因发热，并导致 6 名患者死亡。父母近亲结婚和同胞复发提示常染色体隐性遗传。

科米尔-戴尔等人（1998） 基于相似的临床、放射学和组织学特征，认为 STWS 和新生儿 Schwartz-Jampel 综合征或 SJS 2 型是同一实体。Superti-Furga 等人（1998） 还得出结论，2 型 Schwartz-Jampel 综合征和 Stuve-Wiedemann 综合征应被视为同一实体。为了测试这些疾病之间可能的疾病学同一性，他们回顾了文献并获得了仅 2 名幸存患者的随访，其中一名在 10 岁时患有 2 型 SJS，另一名在 7 岁时患有 STWS。据报告患有新生儿 SJS 或 STWS 的患者表现出严重的产前发病神经肌肉疾病，伴有先天性关节挛缩、呼吸和喂养困难、高热倾向、婴儿期频繁死亡以及明显的干骺端骨骼发育不良。对 2 名婴儿期后存活的患者（一名患有 2 型 SJS，一名患有 STWS）进行性骨发育不良的相同且独特的模式的后续观察增加了有利于身份的证据。

拉斯-罗斯柴尔德等人（2003）报道了 2 名患有 Stuve-Wiedemann 综合征的同胞，他们因肺动脉高压导致呼吸衰竭而死亡。父母是来自耶路撒冷地区的穆斯林阿拉伯人的表亲。超声心动图和尸检分析显示，两名患者的动脉导管闭合，肺动脉扩张，管壁极度肥厚，并通过卵圆孔从右向左分流。作者假设了一种机制，即产前动脉导管过早闭合可能导致右心室后负荷增加和肺动脉压力增加，最终导致肺动脉肥大和高血压。拉斯-罗斯柴尔德等人。

生存期较长的患者

Stuve-Wiedemann 综合征在新生儿期通常是致命的。陈等人（2001）描述了一名儿童存活至 9 岁的病例，并指出只有 2 名患者存活时间较长。除了 STWS 的特征外，他们的患者还有许多独特的临床症状，包括缺乏角膜和髌骨反射、舌头光滑、无菌状乳头、慢性牙龈脓肿、牙列斑驳和其他不良、皮肤斑点色素沉着、异常感染、多发性骨折和进行性脊柱侧凸。细胞遗传学分析发现，在大多数羊水细胞、血细胞和皮肤成纤维细胞中都存在多余标记染色体的嵌合现象。标记染色体显示源自 5 号染色体并含有常染色质。

加扎利等人（2003） 报道了来自 2 个阿拉伯近亲家庭的 3 名患有 Stuve-Wiedemann 综合征的儿童，他们已经度过了第一年；他们的年龄分别是 6 岁、2.8 岁和 2 岁。所有这些都表现出类似于 Chen 等人描述的特征表型（2001）。所有 3 名儿童的骨骼异常均发展为长骨严重弯曲、关节突出和脊柱严重畸形。所有患者都表现出神经系统症状，包括出汗过多导致的体温不稳定、舌头和四肢反复受伤导致的疼痛感减弱、角膜反射缺失以及舌头光滑。3个孩子智力均正常。放射学变化包括骨干管状化、干骺端稀疏和条纹、股骨头破坏和脊柱畸形。该报告证实，这种综合征患者的生存是可能的，并且在一岁后预后会有所改善。它还支持 Stuve-Wiedemann 综合征幸存者存在一种特征表型，除了骨骼异常和独特的放射学特征外，还包括让人想起自主神经功能障碍的神经系统症状。

加斯帕等人（2008） 报道了对一名 12 岁女孩的长期随访，该女孩由近亲葡萄牙吉普赛父母所生，经基因分析证实患有 STWS（151443.0004）。在婴儿期早期，她患有肌张力低下、面部肌强直、耳朵位置低、脖子短、四肢短弓、肘部和膝盖挛缩、弯曲指和马蹄内翻足。她的进食能力很差，并且经常发烧和反复出现呼吸道疾病。在接下来的几年里，她出现了严重的角膜混浊、进行性脊柱侧凸、更明显的关节挛缩和手的尺偏。自主神经不稳定包括体温调节不良、出汗不对称和矛盾，以及躯干和四肢的灌注不足和过度灌注。她的认知发展非常出色。其他特征包括角膜反射缺失、舌头光滑、牙列不良并伴有慢性牙脓肿。她在 9 岁时失去了行走能力，并开始依赖轮椅。在对少数存活期较长的 STWS 患者进行回顾时，Gaspar 等人发现（2008） 的结论是，影响这些患者日常生活的主要症状是视力丧失、反常出汗/颤抖、严重的脊柱畸形、自发性骨折和活动受限。

耶西尔等人（2014） 报道了来自 4 个无关家庭的 6 名儿童患有 Stuve-Wiedemann 综合征。其中 3 名患者在婴儿期死亡，3 名幸存患者在报告发布时分别为 2 岁、4.5 岁和 6 岁。所有患者都有长期严重的呼吸、喂养和吞咽问题，以及阵发性高热、反复感染和面部特征畸形。年龄较大的儿童患有严重的骨质疏松症、生长不良以及骨骼和关节异常。异常特征包括四肢远端炎症病变、口腔溃疡和咬舌。

梅隆等人（2014） 报道了一名 33 岁女性患有迁延性 Stuve-Wiedemann 综合征。她从出生起就有严重的喂养困难，导致生长和发育迟缓。她在幼儿时期还患有呼吸困难和反复发烧。人们注意到，她在炎热的天气里出汗很少，但当暴露在寒冷的温度下或受到压力时，脸部、手臂和上半身就会大量出汗。在童年后期，她出现了进行性脊柱侧凸并伴有继发性痉挛性截瘫。畸形特征包括窄脸、高拱腭和低位耳朵。其他骨骼异常包括身材矮小、肘部外翻、肘部挛缩、手部小且有斜指、左脚变形和脚趾畸形；然而，她并没有长骨发育不良。作为一个年轻的成年人，她患有轻度轴突感觉运动神经病和反常出汗，但仍能走动并具有正常认知能力。皮肤活检显示自主神经和躯体皮肤神经支配的异常模式，与支配汗腺的交感神经元的异常产后胆碱能分化一致。报告时她已怀孕。

▼ 遗传

Wiedemann 和 Stuve（1996）给出了更新和历史脚注，并指出报告的病例与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Giedion 等人的地图（1997） 和布朗等人（1997） 证明新生儿 Schwartz-Jampel 综合征 2 型与染色体 1p36.1-p34 无关，而“经典”Schwartz-Jampel 综合征位于该染色体上。

Dagoneau 等人通过对 19 名 STWS/SJS2 患者进行的一系列研究（2004） 将疾病基因定位到染色体 5p13.1 的标记 D5S418 处。

▼ 分子遗传学

在 Stuve-Wiedemann 综合征患者中，Dagoneau 等人（2004）鉴定了白血病抑制因子受体基因（LIFR；参见例如151443.0001-151443.0003）中的纯合突变。Al-Gazali 等人早些时候曾报道过其中一些患者（1996, 2003），Chabrol 等人（1997），Cormier-Daire 等人（1998） 和 Superti-Furga 等人（1998）。

Yesil 等人在来自 4 个无关土耳其家庭的 6 名 Stuve-Wiedemann 综合征患者中进行了研究（2014） 鉴定了 LIFR 基因中的纯合截短突变（R692X; 151443.0006）。单倍型分析表明存在创始人效应。

Melone 等人对一名 33 岁患有长期 Stuve-Wiedemann 综合征的女性进行了研究（2014） 鉴定了 LIFR 基因中的纯合错义突变（P724A; 151443.0006）。全基因组 SNP 阵列（包括亲本样本）揭示了 5 号染色体完整的母体二倍体；母亲携带杂合性突变，从患者血液或皮肤活检中未发现父亲 5 号染色体的痕迹。Hep3B细胞的转染研究表明，该突变导致受体糖基化异常，并且与野生型相比，突变型受体的下游活性降低。

▼ 命名法

Chabrol 等人（1997） 使用缩写 SWS 来表示这种疾病，但该缩写已用于表示 Sturge-Weber 综合征（185300）。