高胆碱血症，家族性 1； FHCA1

血清胆汁酸升高

有证据表明家族性高胆碱血症 1（FHCA1）是由染色体 9q21 上的 TJP2 基因（607709）纯合突变引起的。

▼ 描述

家族性高胆碱血症 1（FHCA1）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是胆汁酸（通常是结合胆汁酸）浓度升高、瘙痒和脂肪吸收不良，导致整体生长不良和脂溶性维生素缺乏。维生素 D 缺乏会导致佝偻病，维生素 K 缺乏会导致凝血病（Morton 等，2000；Shneider 等，1997；Carlton 等总结，2003）。

另请参见胆汁酸缀合缺陷-1（BACD1；619232），尽管 BACD1 中的胆汁酸未缀合，但它也可能显示胆汁酸水平升高。

FHCA的遗传异质性

请参见 FHCA2（619256），由染色体 14q24 上的 SLC10A1 基因（182396）突变引起。

▼ 临床特征

卡尔顿等人（2003）确定了 6 名无亲属关系的儿童，年龄从 2 岁到 10 岁不等，来自兰卡斯特县旧秩序阿米什人后裔的 6 个家庭（家庭 1-6），患有高胆碱血症。受影响个体的血清胆汁酸浓度波动，通常非常高，但偶尔也正常。脂肪吸收不良，反映肠道胆汁酸水平低，表现为发育迟缓、可能危及生命的维生素 K 依赖性凝血病和瘙痒。两名患者出现黄疸。熊去氧胆酸（UDCA）治疗通常可缓解症状。家族性高胆碱血症对于肝脏疾病来说是非典型的；肝损伤生化标志物检测结果除碱性磷酸酶活性有时升高外均正常。肝活检结果各不相同；1 名未经治疗的个体患有小管胆汁淤积，2 名接受 UDCA 的个体患有轻度活动性慢性肝炎。一些老年人已经没有症状并停止了 UDCA 治疗。

▼ 遗传

Carlton等人报道的FHCA1在家族中的遗传模式（2003）与具有不完全外显率的常染色体隐性遗传一致。还有寡基因遗传的证据。

▼ 分子遗传学

Carlton 等人在 6 名患有 FHCA1 的无亲属关系的阿米什裔儿童（家庭 1-6）中（2003）鉴定了 TJP2 基因中的纯合错义突变（V48A; 607709.0001）。该突变是通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的，与该疾病一起分为 3 个家族。三个未受影响的同胞也是突变纯合子，与不完全外显率一致。该突变不存在于白种人个体的 190 条对照染色体中，但存在于兰开斯特县旧秩序阿米什人个体的 104 条对照染色体中的 7 条（7%），表明群体频率较高。体外研究表明，V48A 突变减少了 TJP2 与几种配体的结合，包括密蛋白（参见例如 CLND1, 603718）。与对照组相比，1 名患者的肝组织具有更大的紧密连接深度和渗透性，表明支架蛋白的锚定较差。卡尔顿等人（2003）假设在 V48A 突变纯合个体中，胆汁酸进入胆汁，然后通过胆道中的紧密连接渗漏到血浆中。这导致血清浓度升高，胆汁和肠胆汁浓度降低。

可能的寡基因遗传

Carlton 等人在另外 2 个阿米什家庭（家庭 7 和家庭 8）的 5 名儿童中发现了类似的疾病（2003）鉴定了 TJP2 V48A 突变的纯合性和 BAAT M76V 突变（602938.0001）的杂合性，该突变参与胆汁酸的缀合，可能对表型有贡献（参见 BACD1, 619232）。有几个人的两个基因都携带突变，这表明寡基因遗传，Carlton 等人（2003）指出，TJP2 突变患者的疾病表现需要第二个基因座（例如 BAAT）或可能的其他基因座伴随突变。

关联待确认

有关高胆碱血症与 EPHX1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 132810.0003。

▼ 异质性

Carlton 等人（2003）发现 1 名患有家族性高胆碱血症的个体，其 TJP2 或 BAAT 基因没有突变，并且在 9 号染色体上的任一区域都不是纯合的。

▼ 命名法

Carlton 等人（2003）使用FHC作为家族性高胆碱血症的标志。这是一种不幸且可能令人困惑的用法，因为 FHC 长期以来一直是家族性高胆固醇血症（143890）的缩写。