GREMLIN 2，丹家族 BMP 拮抗剂; GREM2

GREMLIN 2 同源物，胱氨酸结超家族
与 DAN 和 CERBERUS 相关的蛋白质； PRDC

HGNC 批准的基因符号：GREM2

细胞遗传学位置：1q43 基因组坐标（GRCh38）：1:240,489,573-240,612,155（来自 NCBI）

▼ 描述

骨形态发生蛋白（参见 BMP2, 112261）对于身体模式和形态发生非常重要。PRDC 是几种 BMP 拮抗剂之一，在胚胎发育和组织分化过程中调节 BMP 的功能（Sudo 等，2004）。

▼ 克隆和表达

通过数据库搜索，以小鼠 Prdc 序列作为查询，然后对卵巢 cDNA 文库进行 RT-PCR，Sudo 等人（2004）克隆全长 PRDC。去除信号肽后，推导的蛋白质的计算分子量为 19 kD。RT-PCR检测到Prdc在所有检查的小鼠组织中表达，其中卵巢中表达最高，其次是脑、脾、结肠、肾和子宫。转染胚胎肾细胞的蛋白质印迹分析显示 3 种主要的 PRDC 蛋白，表观分子质量分别为 23、19 和 18 kD。23-kD 蛋白对去糖基化敏感。非还原条件产生约 40 kD 的扩散信号，表明 PRDC 二聚体的存在。

Avsian-Kretchmer 和 Hsueh（2004）报道 PRDC 含有 168 个氨基酸，具有 21 个氨基酸的 N 端分泌信号肽、一个蛋白水解加工位点和一个由 8 元环组成的 C 端胱氨酸结。六个半胱氨酸残基形成结，另一个参与亚基内二硫键键合，另一个可以允许同二聚体的形成。PRDC 还包含 2 个 N-糖基化位点。PRDC 在发育中的脊髓和其他人体组织的神经元中表达。

通过小鼠胚胎的原位杂交，Kantaputra 等人（2015）检查了牙齿和毛囊早期发育过程中的 Grem2 表达。Grem2 在胚胎第 11.5 天（E）时在假定的牙齿间质中显示出有限的表达，并在 E12.5 时在增厚的上皮下方的间质中观察到。在帽期的牙乳头中观察到表达。在细胞分化阶段，Grem2 在宫颈环和宫颈环下方的间充质中表现出弱表达。除了牙齿发育之外，在触须发育中也观察到了 Grem2 表达，在 E13.5 和 E14.5 毛栓之间的真皮中表达较弱。

▼ 基因结构

Avsian-Kretchmer and Hsueh（2004）指出PRDC是一个单外显子基因。

▼ 测绘

Avsian-Kretchmer 和 Hsueh（2004）指出 PRDC 基因对应到染色体 1q43。

▼ 基因功能

Sudo 等人（2004）发现小鼠胚胎癌细胞中表达的 PRDC 完全抑制 BMP2 或 BMP4（112262）诱导的报告基因激活，使 BMP6（112266）和 BMP7（112267）的报告基因活性降低 30%，但不阻断 GDF5（601146）、activin（147290）、TGFB（参见 190180）或 GDF 的活性9（601918）。BMP2 和 BMP4 的抑制呈剂量依赖性。共沉淀测定证明 PRDC 与 BMP2 或 BMP4 直接相互作用。促性腺激素治疗后，小鼠卵巢中的 Prdc 转录物增加。此外，与 PRDC 共同治疗可拮抗 BMP4 对培养的大鼠颗粒细胞 FSH（参见 136530）刺激的孕酮产生的抑制作用。

▼ 分子遗传学

在 263 名患有各种孤立性牙齿发育不全的患者队列中，Kantaputra 等人（2015）对 7 名患者的 GREM2 基因进行了测序，并鉴定出杂合错义突变（参见例如 608832.0001 和 608832.0002）。突变阳性患者表现出不完全外显率和可变表达性。

▼ 动物模型

沃格尔等人（2015）培育了 Grem2 -/- 小鼠，观察到上下门牙的宽度和深度均显着减小，呈现针状外观。上门牙似乎比下门牙受到的影响更严重，但两组门牙都容易过度磨损和断裂，大多数突变小鼠在 20 周龄时磨损到牙龈线。MicroCT 扫描显示，下颌骨的长度和直径与切牙尺寸的减小成比例地减小，并表明磨牙的牙尖发育减少或尖牙因加速磨损而被抹去。组织学检查显示，Grem2 -/- 小鼠的上颌切牙比正常小鼠小得多，牙本质层狭窄且外观不规则，未完全包围牙髓。上颌切牙的不规则牙本质层在牙齿成熟的各个阶段都是向后开放的，而不是像正常牙齿那样是环髓的，并且前面被新月形的牙釉质帽覆盖。尽管下颌切牙似乎比上颌切牙受到的影响更轻微，但下颌牙本质和牙釉质的缺陷与上颌切牙观察到的相似。在检查一系列免疫学、代谢、眼科和行为参数的综合高通量筛选中没有检测到显着的表型。此外，在 LV5 椎体小梁骨或股骨中段皮质骨的 microCT 扫描或组织病理学检查中未观察到骨骼表型，但作者表示，鉴于检查的小鼠数量较少，

▼ 等位基因变体（2 个选定示例）：.

0001 牙齿发育，选择性，9
GREM2，ALA13VAL
Kantaputra 等人在 5 名选择性牙齿发育不全（STHAG9; 617275）患者（包括受影响的母亲和女儿）中进行了研究（2015）鉴定了 GREM2 基因中 c.38C-T 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 ala13 到 val（A13V）取代。在 200 条对照染色体中未发现该突变。一个家庭表现出不完全外显性，患者的父亲为 A13V 突变杂合子，但牙列正常，受影响的母亲和女儿表现出不同的表型，与可变的表达性一致。作者指出，其中 1 名患者（患者 2，CGL939）此前曾被报道为 WNT10A 基因突变的复合杂合子（606268）；请参见 Plaisancie 等人的 14 号患者（2013）。

.0002 牙齿发育不全，选择性，9
GREM2，GLU136ASP
对于一名涉及上颌恒侧切牙的选择性牙齿发育不全（STHAG9；617275）的患者，Kantaputra 等人（2015）鉴定了 GREM2 基因中 c.408G-T 颠换的杂合性，导致高度保守的残基处由 glu136 替换为 asp（E136D）。在 200 条对照染色体中未发现该突变。