癌症 1 中的高甲基化； HIC1

HGNC 批准的基因符号：HIC1

细胞遗传学定位：17p13.3 基因组坐标（GRCh38）：17:2,055,103-2,063,241（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Grimm 等人（1999）分离出小鼠 Hic1 基因，该基因编码具有痘病毒和锌指（POZ）结构域的锌指蛋白。在胚胎发育过程中，Hic1 在骨骼节、体侧壁、四肢和颅面区域的间充质中表达，这些区域在分化过程中嵌入了向外生长的周围神经。在胎儿发育期间，Hic1也在与软骨前凝结相对应的间充质中表达，在与内脏器官的出芽上皮细胞的许多界面处表达，并且在肌肉中表达较弱。

德尔图尔等人（1998）从基因组文库中克隆了人类 HIC1。推导的蛋白质包含一个 N 端 BTB/POZ 蛋白质-蛋白质相互作用结构域和 C 端一半的 5 个 Kruppel 样 C2H2 锌指基序。

品特等人（2004）指出全长HIC1蛋白含有714个氨基酸。

▼ 基因功能

通过瞬时转染 COS-7 细胞，Deltour 等人（2001）发现 HIC2（607712）与 HIC1 共定位到核点上。HIC1 和 HIC2 的 BTB/POZ 结构域异二聚化并抑制报告质粒的转录。抑制剂研究表明，HIC1 和 HIC2 不会募集含有 HDAC（参见 601241）的复合物。中心 GLDLSKK/R 基序在 HIC1 和 HIC2 中保守，被发现与 C 端结合蛋白相互作用（参见 602618）。

品特等人（2004）发现人 HIC1 的锌指 3 和 4 结合含有 GGCA 核心基序的靶 DNA 序列。BTB/POZ 结构域抑制 HIC1 与单个位点的结合，但它介导与包含 5 个以不同方向包装的最佳结合位点拷贝的探针的协同结合。染色质免疫沉淀分析证实，全长 HIC1 通过直接结合到这些位点来抑制报告基因的转录。

Patched-1（PTCH1; 601309）是髓母细胞瘤（155255）中一种充分表征的肿瘤抑制因子，但不到 20% 的髓母细胞瘤有 PTCH1 突变。布里格斯等人（2008）表明杂合 Hic1 缺失显着增加了 Ptch1 +/- 小鼠髓母细胞瘤的发病率。这些肿瘤的特征是野生型 Ptch1 等位基因的沉默以及野生型 Hic1 的密集启动子高甲基化。Briggs 等人利用基因表达和染色质免疫沉淀分析（2008）确定原神经转录因子 Atoh1（601461）是 Hic1 介导的转录抑制的直接靶标。来自小鼠模型和人类散发性髓母细胞瘤的髓母细胞瘤细胞系中 HIC1 的缺失与 ATOH1 的显着过度表达相关。这是这些肿瘤在体外生长所必需的。在培养的小鼠颗粒细胞前体中，Hic1 在 Sonic hidehog（SHH；600725）下游发挥作用，抑制 Atoh1 表达。

在米勒-迪克综合症中的作用

人类 HIC1 基因在邻近基因疾病 Miller-Dieker 综合征（MDS; 247200）中被删除（Makos Wales 等人, 1995; Chong 等人, 1996）。格林等人（1999）观察到 MDS 患者许多表现异常的组织的胚胎原基中小鼠 Hic1 表达的激活。除了无脑畸形外，MDS 患者还表现出面部畸形，并且经常出现其他出生缺陷，例如心脏、肾脏、胃肠道和四肢的异常。因此，HIC1 活性可能与 MDS 患者鼻子、颌、四肢、胃肠道和肾脏的发育缺陷有关。

▼ 基因结构

通过比较基因组和 cDNA 序列，Grimm 等人（1999）确定小鼠Hic1基因含有2个外显子。第二个外显子在 DNA 水平上与人类 HIC1 基因的相应区域表现出 88% 的同一性。

▼ 测绘

人类 HIC1 基因定位于染色体 17p13.3，并在 MDS 中被删除（Makos Wales 等，1995；Chong 等，1996）。通过 FISH 和种间回交作图，Grimm 等人（1999）将小鼠 Hic1 基因定位到 11 号染色体上的一个区域，该区域与人类 17 号染色体表现出保守的同线性。

▼ 动物模型

HIC1 位于 Miller-Dieker 综合征 17p13.3 关键缺失区域，使其成为参与 MDS 基因缺失综合征的候选基因。为了研究小鼠 Hic1 在发育中的功能，Carter 等人（2000）创造了 Hic1 缺陷小鼠。他们发现这些动物在围产期死亡，并在整个发育的后半期表现出不同组合的严重发育缺陷，包括颅骨畸形、脑外畸形、腭裂、肢体异常和脐膨出。这些异常证明了 Hic1 在受 Miller-Dieker 综合征影响的结构发育中的作用，并提供了功能证据来加强其作为参与该疾病的基因的候选资格。

陈等人（2003）表明，仅 Hic1 1 个等位基因的种系受到破坏的小鼠会发展出许多不同的自发性恶性肿瘤，包括雄性的上皮癌和雌性的淋巴瘤和肉瘤。杂合小鼠中 Hic1 功能的完全丧失似乎与剩余野生型等位基因启动子的密集甲基化有关。他们得出的结论是，HIC1 是一种候选肿瘤抑制基因，在小鼠和人类癌症中，该基因的功能丧失仅与表观遗传修饰有关。