儿童室管膜瘤治疗进展（二）
一、前言
室管膜瘤的临床病理特征、分子特征和致死率各不相同。在儿童中，室管膜瘤最常见于后颅窝，其次为幕上侧脑室。5岁以下儿童发病率最高，儿童室管膜瘤复发较快，平均复发期限是18个月，预后较差。20年来，室管膜瘤标准疗法没有改变，仍然是手术切除和辅助放疗。Merchant研究表明，在12个月以上的儿童中采用术后即刻大剂量适形放疗（CRT），接受CRT的儿童患者肿瘤控制率和认知保护均有所提高。对于术后立即接受CRT的患者，7年无事件生存（EFS）和总生存（OS）分别为76.9%和85%。放疗后的不良反应减少，对听力、内分泌功能和其他系统的影响可以通过辐射剂量测定来预测。
ACNS0121试验于2003年启动，评估了经手术、放疗和选择性化疗治疗的儿童室管膜瘤的无事件生存（EFS）和总生存（OS）；研究了肿瘤组织学分级、染色体1q拷贝数增加和DNA甲基化对接受手术和术后即刻进行适形放疗（CRT）患者的影响。
二、方法
1、入组标准
经组织学证实的非转移性颅内室管膜瘤患者在初次手术切除后56天内入组；年龄在1岁以上21岁以下；需要对大脑和脊柱进行磁共振成像；排除以前接受过化疗或放疗的患者。
2、治疗方案和分层
治疗方案基于肿瘤切除范围、肿瘤位置和组织学分级。包括四个队列和三种治疗方案（如图A）。
注：GTR 1：全切除，显微镜下没有可见的肿瘤残留，术后影像学检查也没有残余迹象。GTR 2：全切除，显微镜下可见肿瘤残留，术后影像学检查无残留迹象。NTR：近全切除，术后影像学可见残留肿瘤，最大尺寸为0.5 cm或更小。STR：次全切除，术后影像学可见残留肿瘤大于0.5cm。
第1队列：患者选取标准为切除范围为GTR1、幕上的经典室管膜瘤。治疗方案为观察。
第2队列：患者选取标准为切除范围为STR、任何组织学分级、任何部位。患者接受2个周期的化疗，持续时间为7周，化疗后评价疗效，如果肿瘤不可切除，直接进行CRT；如果可以切除则进行二次手术后再行CRT。
第3队列：患者选取标准为切除范围为NTR/GTR2、任何组织学分级、任何部位。患者在术后立即行CRT。
第4队列：患者选取标准为切除范围为GTR1、幕上间变性室管膜瘤和幕下任何组织学分级。患者在术后立即行CRT。
3、放疗和化疗方案
放疗总剂量为59.4gy，采用每天1.8gy的常规分割。年龄小于18个月的GTR 1或GTR 2患者接受剂量54gy的治疗。第2队列的患者接受两个周期的化疗，化疗开始于入组后21天内；包括一个周期的长春新碱、卡铂和环磷酰胺，以及一个周期的长春新碱、卡铂和口服依托泊苷；持续约7周（化疗方案如下表）
三、结果
从2003年10月2日至2007年9月28日，本研究纳入了115个机构的378名儿童室管膜瘤患者。中位年龄为5.6岁（1.01~21.01岁），其中3岁及以下为108例（28.6%）。符合条件的有356例患者：女性150例（42.12%），男性206例（57.87%）。经典室管膜瘤215例（60.39%），间变性室管膜瘤141例（39.61%）。小脑幕下258例，小脑幕上96例，小脑幕以外2例。
1、根据治疗分层：
如上图所示，中位随访时间为7.89年，5年EFS和OS分别为62.7%和83.8%。第1队列包括11例患者，5年EFS为61.4%，5年OS为100%。第2队列包括64例患者，5年EFS为37.2%，5年OS为70.2%。其中39%的患者接受第二次手术。对于接受第二次手术的患者，5年EFS为50.5%，而未接受第二次手术的患者为28.5%（P=0.1163；图A1）。
第3队列包括118例患者，5年EFS为67.3%，5年OS为83.3%。第4队列包括163例患者，5年EFS为69.5%，5年OS为88.3%。合并来自第3和第4队列的数据，对于术后立即接受放疗的患者（n=281），5年EFS和OS分别为68.5%和86.2%。
2、根据患者年龄和肿瘤分级：
如上图示，室管膜瘤患者5年EFS为74.6%，间变性室管膜瘤术后即刻放疗的患者5年EFS为60.7%（P=0.0044）。3岁以下和3岁及3岁以上患者5年EFS分别为62.9%和70.5%（P=0.2295）。OS分别为87.4%和85.8%（P=0.6904）。
3、根据RELA基因融合、1q状态和PFA/PFB亚组：
121例幕下肿瘤患者中24例（20%）检测到1q拷贝数增加：5例接受第2队列治疗，19例术后立即接受放疗。对于第2队列的患者，1q状态与失败模式或EFS之间没有关联；但是，有1q拷贝数增加的患者5年OS为20%，而没有1q拷贝数增加的患者5年OS为84.6%（P=0.0189）。对于术后立即接受放疗的患者，无1q拷贝数增加的 5年EFS为82.8%，相反，有1q拷贝增加的为47.4%（P = 0.0013; Fig 4）。
39例幕上肿瘤中30例（77%）存在RELA融合。融合状态下EFS、OS或失败模式方面无显著差异。另外，23例经手术和术后立即放疗的RELA融合阳性的肿瘤患者和5例接受类似治疗的非RELA融合阳性的肿瘤患者在EFS、OS或失败模式方面没有显著差异。
将第2队列（n=18）和第3、4队列（n=100）的后颅窝肿瘤患者分为PFA（后颅窝A组）/PFB（后颅窝B组）两个亚组。PFA/PFB亚组与EFS或OS之间均无显著相关性。接受第3、4队列治疗的患者的预后与根据PFA/PFB分析的结果相当。
4、第二肿瘤
7例患者出现第二恶性肿瘤，分布于第2队列（n=2）、第3队列（n=1）和第4队列（n=4）。第二恶性肿瘤的累积发生率为3.43%。
四、讨论
ACNS0121是第一个前瞻性临床试验，建议在放疗前进行化疗和第二次手术。这些数据表明化疗后更容易二次切除肿瘤。手术切除程度是儿童室管膜瘤最重要的预后因素。肿瘤全切的患儿可获得最高的PFS和OS。Merchant早期的一个研究证实，在CRT之前进行第二次手术，可获得最高的局部控制率、PFS和OS。达到NTR或GTR且术后立即接受CRT的3岁或3岁以下儿童的疾病控制率和生存率与年龄较大的儿童相似。
在ACNS0121试验中，最有利队列（第3队列和第4队列）的5年EFS和OS率分别为68.5%和86.2%。对于不太有利的次全切除组，5年EFS和OS分别为37.2%和70.2%。
本研究数据证实RELA融合阳性肿瘤占幕上肿瘤的大多数，以往报道RELA融合阳性的患者预后较差。但本研究中，术后立即放射的RELA融合阳性肿瘤患者的生存与阴性的患者相当。
在术后立即放疗的患者中，PFA和PFB的差异并没有预后意义。这些结果将作为未来研究的一个重要基准，接受GTR治疗的PFA儿童明显受益于CRT。PFA的术后放疗仍然是当前治疗方案的核心。
本研究证实幕下室管膜瘤1q状态的预后意义。119例接受CRT的幕下室管膜瘤患者中，16例（13%）1q拷贝数增加。肿瘤进展的危险比为2.51，这是非常显著的（P= 0.008），并证实1q+是肿瘤局部和远处进展的一个标志。而1q-的PFA肿瘤患儿在手术和放射治疗中可获得良好疗效。
总之，在本研究中，在GTR或NTR术后立即使用CRT治疗的幼儿的EFS和OS是延迟进行放疗的幼儿的两倍以上。幼儿的存活率与接受一线CRT的大龄儿童相似。术后立即进行CRT被证实是一种有效的辅助治疗方法，是亚组的有效辅助治疗手段。
