中枢性甲状腺功能减退症，伴有睾丸增大； CHTE

有证据表明伴或不伴睾丸增大（CHTE）的中枢性甲状腺功能减退症是由染色体 Xq26 上的 IGSF1 基因（300137）突变引起的。

▼ 描述

中枢性甲状腺功能减退症和睾丸增大（CHTE）的特点是中枢性甲状腺功能减退症、青春期睾酮升高延迟、成人大睾丸发育不全、可变性催乳素缺乏和偶尔短暂的部分 GH 缺乏。一些女性携带者还表现出中枢性甲状腺功能减退症和轻度催乳素缺乏症。已经观察到家庭间和家庭内的变异性（Joustra 等人的总结，2016）。

▼ 临床特征

孙等人（2012）研究了一个荷兰家庭，其中先证者通过新生儿筛查被诊断为中枢性甲状腺功能减退症。一名表弟在 7.3 岁时因生长迟缓而被转诊，还被发现患有中枢性甲状腺功能减退症，以及部分生长激素（GH; 139250）缺乏和催乳素（PRL; 176760）浓度低。在青春期早期，两个男孩的睾丸生长最初都正常，但随后他们的睾丸生长超出了睾丸体积的参考范围。然而，直到 15 岁和 14 ，他们的血清睾酮浓度相对于睾丸大小仍然过低，导致生长突增较晚，阴毛发育延迟。他们的外祖父和另一位男性亲戚后来也被发现患有中枢性甲状腺功能减退症和睾丸肿大。随后，其他患有男性特有的中枢性甲状腺功能减退症和睾丸增大的家族随后在基因上被鉴定出存在 IGSF1 基因突变。孙等人（2012）观察到家庭内甲状腺功能减退症的程度存在相当大的差异，一些老年患者仅在基因筛查后才被诊断出来。睾丸发育表现出一种涉及儿童时期正常睾丸体积的特征模式；从大约11岁开始，睾丸体积增大，而血清睾酮水平仍然较低；青春期血清睾酮水平相对较大的睾丸；和成年后的大睾丸发育。在 11 个可获得数据的病例中，有 10 个出现睾酮生成延迟或青春期生长突增延迟。26 例中有 18 例血清催乳素浓度下降，4 名患者在儿童时期表现出与 GH 不足相关的生长迟缓。11名接受MRI检查的患者中，有3名出现异常，分别显示额顶积水、胼胝体发育不全和小柄病变；然而，其余 8 名患者的 MRI 检查结果正常。在最近一次对该队列的评估中，平均身高接近人群参考值，但 13 名成人中的 11 名和 13 名儿童中的 5 名 BMI 有所增加。大多数情况下血浆睾酮水平正常。作者指出，20 名杂合女性携带者中，有 5 名也存在中枢性甲状腺功能减退症。分别; 然而，其余 8 名患者的 MRI 检查结果正常。在最近一次对该队列的评估中，平均身高接近人群参考值，但 13 名成人中的 11 名和 13 名儿童中的 5 名 BMI 有所增加。大多数情况下血浆睾酮水平正常。作者指出，20 名杂合女性携带者中，有 5 名也存在中枢性甲状腺功能减退症。分别; 然而，其余 8 名患者的 MRI 检查结果正常。在最近一次对该队列的评估中，平均身高接近人群参考值，但 13 名成人中的 11 名和 13 名儿童中的 5 名 BMI 有所增加。大多数情况下血浆睾酮水平正常。作者指出，20 名杂合女性携带者中，有 5 名也存在中枢性甲状腺功能减退症。

乔斯特拉等人。Sun 等人（2013）报道了对来自 10 个 IGSF1 相关中枢性甲状腺功能减退症家族的 24 名男性患者的随访评估，该患者先前由 Sun 等人研究（2012），以及 18 名杂合女性亲属。所有男性患者均患有中枢性甲状腺功能减退症和大睾丸功能障碍，16 例（67%）患有低催乳素血症，3 例（13%）患有短暂性部分 GH 缺乏。8名在儿童时期确诊的男性患者均观察到不和谐的青春期延迟，表现为青春期睾酮产生延迟、生长突增和阴毛发育延迟，而睾丸肿大在正常年龄开始并持续到成年。杂合子女性携带者中，6例（33%）患有中枢性甲状腺功能减退症，2例（11%）患有低催乳素血症；没有人患有 GH 缺乏症。体重指数（BMI）、脂肪百分比、男性患者和女性携带者的腰围往往会增加。作者将这种疾病命名为“IGFS1 缺乏综合征”。

乔斯特拉等人（2016）回顾了Joustra等人之前报道的10个IGSF1相关中枢性甲状腺功能减退症家族的患者和女性携带者的临床和生化特征（2013）以及20个新确定的无关家庭，共有69名男性携带者和56名女性携带者。所有半合子男性均存在中枢性甲状腺功能减退症。生长速度通常下降，骨龄延迟；11 名（16%）患者在儿童时期发现 GH 缺乏。在 28 名可获得数据的男性新生儿中，有 6 名（21%）存在短暂性新生儿皮质醇功能减退症，并且全部在几年内得到缓解。与正常甚至提前开始的睾丸生长相比，青春期睾酮的升高通常会延迟，88% 的成年男性存在大睾丸发育。在未经治疗的儿童中观察到长期黄疸，有时甚至出现血脂异常。60%的男性患者腰围增加，但血脂正常。在成年男性中，肝功能减退症的标志物性激素结合球蛋白（SHBG；182205）在校正 BMI 后与 FT4 水平显着相关，这意味着未经治疗的个体的甲状腺激素暴露量不理想。女性携带者表现出低（18%）或低正常（60%）FT4；没有观察到与 X 染色体失活的明显关系。尽管 31% 的人存在初潮年龄延迟，22% 的人存在轻度催乳素缺乏，但没有报告生育问题。57% 的携带者腰围也有所增加，并且 FT4 水平与代谢参数之间存在负相关。作者没有观察到与这些患者的任何特征相关的明确的基因型/表型关系，并指出具有相同突变的患者在家庭内的体征和症状有所不同。乔斯特拉等人（2016）指出 IGSF1 突变是中枢性甲状腺功能减退症最常见的遗传原因。

特南鲍姆-拉科弗等人（2016）报道了 3 个兄弟，他们的父母都是无关的德系犹太人，还有一个叔叔患有中枢性甲状腺功能减退症和 IGSF1 基因突变。其中一名兄弟和叔叔患有低催乳素血症。4 名儿童均具有正常生长模式，成年男性的身高处于正常范围内。3 兄弟均处于青春期前，8 岁、5 岁和 10 个月时睾丸体积正常；他们27岁的叔叔表现出大型睾丸症。所有 4 名受影响的男性都表现出微妙的神经系统症状，包括肌张力减退、运动发育迟缓、言语问题、注意力缺陷障碍和笨拙。另一位舅舅在3个月大时被诊断出患有甲状腺功能减退症，但从未接受治疗。据报道，他在婴儿期有明显的精神运动迟缓，成年后有笨拙和言语问题，但他拒绝参加这项研究。兄弟俩有 2 个姐妹，精神运动发育正常，甲状腺功能正常，父母身体健康，甲状腺功能检查正常。

罗氏等人（2018）研究了一个患有 IGSF1 相关中枢性甲状腺功能减退症的爱尔兰 3 代家庭，其中有 10 名受影响的男性和 11 名携带者女性。所有半合子男性均患有轻度或中度中枢性甲状腺功能减退症。7 名延迟诊断的患者出现新生儿黄疸、言语或生长迟缓以及肥胖。作者观察到了不同的“生理外显率”，其中 FT4 水平最低的患者似乎在生理上甲状腺功能正常，而其他生化疾病较轻的患者表现出与组织甲状腺功能减退一致的特征，包括生长障碍和体重增加。作者还指出，爱尔兰家族的半合子对 TRH 测试的 TSH 反应正常或“旺盛”，与之前关于 IGSF1 相关甲状腺功能减退症患者反应低于正常或低正常的报道相反。5 名患者泌乳素水平较低或接近临界点；一名患者患有生长激素缺乏症，另一名患者在刺激试验中 GH 浓度不足，但 IGF1 和生长速度正常。对 1 名成年半合子男性进行睾丸超声检查，证实存在大睾丸。尽管大多数杂合子的 FT4 水平处于参考范围的下三分之一，但 11 名杂合女性中只有 1 名表现出中枢性甲状腺功能减退症。对 1 名成年半合子男性进行睾丸超声检查，证实存在大睾丸。尽管大多数杂合子的 FT4 水平处于参考范围的下三分之一，但 11 名杂合女性中只有 1 名表现出中枢性甲状腺功能减退症。对 1 名成年半合子男性进行睾丸超声检查，证实存在大睾丸。尽管大多数杂合子的 FT4 水平处于参考范围的下三分之一，但 11 名杂合女性中只有 1 名表现出中枢性甲状腺功能减退症。

▼ 细胞遗传学

休斯等人（2016）研究了一个 5 代家庭，其中 10 名男性表现出中枢性甲状腺功能减退症，其中 1 名男性的病情非常轻微且没有临床表现。在 4 名可进行测量的患者中，睾丸体积在 16、20、21 和 24 岁时均正常。接受测试的 7 名患者中有 6 名存在催乳素缺乏症，其中第七名处于“边缘”状态；生育能力并未受到损害。8 名接受测试的患者中有 4 名被发现缺乏生长激素。接受测试的 5 名专性携带者女性中，有 4 名的垂体功能正常；第五组显示轻度中枢性甲状腺功能减退症以及极低水平的 IGFBP3（146732）和临界 IGF1（147440），提示 GH 缺乏。作者表示，该家族中受影响的男性没有大睾丸，这表明睾丸增大可能是由睾丸中与 IGSF1 相关的原发性缺陷引起的，而不是由异常的激素水平引起的。Hughes 等人在 7 名男性患者和 2 名女性必然携带者中（2016）发现了包含整个 IGSF1 基因和侧翼区域的 42 kb 缺失。

▼ 分子遗传学

Sun 等人在 2 名患有中枢性甲状腺功能减退症和睾丸肿大的荷兰表兄弟中（2012）进行了 X 染色体外显子组测序，并鉴定了 IGSF1 基因（300137.0001）中的 27 bp 缺失。他们的外祖父和另一位受影响的男性亲属也发现了这种突变。对来自患有中枢性甲状腺功能减退症的英国家庭的 2 名兄弟进行孤立全外显子组测序，发现 IGSF1 存在无义突变（300137.0002）；他们的舅舅和一位更远的男性亲戚都患有中枢性甲状腺功能减退症和睾丸肿大，也携带这种突变。随后对莱顿、阿姆斯特丹、鹿特丹的所有遗传来源不明的中枢性甲状腺功能减退症男性患者进行了筛查

Tenenbaum-Rakover 等人在一名患有中枢性甲状腺功能减退症的德系犹太男孩中，TRH（613879）、TRHR（188545）和 TSHB（188540）基因突变呈阴性（2016）进行了全外显子组测序并鉴定了 IGSF1 基因（300137.0006）中的 1 bp 插入。桑格测序证实了他的两个受影响的兄弟和一个也表现出大睾丸症的受影响叔叔的突变为半合子。他的母亲、外祖母和一个妹妹是该突变的杂合子。3名携带者中，只有外祖母患有甲状腺功能减退症，这是在用放射性碘治疗毒性多结节性甲状腺肿后获得的。作者指出，所有 4 名受影响的男性都存在微妙的神经系统症状，这表明 IGSF1 突变与神经系统表型之间存在关联。

Roche 等人在患有中枢性甲状腺功能减退症的爱尔兰第 3 代家庭的 10 名男性和 11 名女性中进行了研究（2018）筛选了 IGSF1 基因，并分别鉴定了 IGSF1 基因中的错义突变的半合性或杂合性（L773P; 300137.0007）。11 名杂合女性中只有 1 名表现出中枢性甲状腺功能减退症。其中一名成年男性患者接受了睾丸超声检查，证实患有大睾丸症。