谷氨酸受体，代谢型，5； GRM5

MGUR5

HGNC 批准的基因符号：GRM5

细胞遗传学位置：11q14.2-q14.3 基因组坐标（GRCh38）：11:88,504,642-89,065,982（来自 NCBI）

▼ 描述

L-谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，可激活离子型和代谢型谷氨酸受体。代谢型谷氨酸受体（mGluR） 是 G 蛋白偶联受体（GPCR），包含 7 个跨膜结构域和一个大的细胞外 N 末端区域。I 组受体 mGluR1（604473） 和 mGluR5 激活磷脂酶 C（PLC；参见 600220）（Minakami 等人总结，1994）。

▼ 克隆和表达

通过在低严格条件下用大鼠 mGluR1-α cDNA 筛选人脑 cDNA 文库，Minakami 等人（1993） 和 Minakami 等人（1994） 分离出编码 mGluR5 的人类 cDNA。水上等人（1993） 鉴定出更长的 mGluR5 亚型（mGluR5B），而 Minakami 等人（1994） 鉴定了编码较短亚型（mGluR5A） 的剪接变体并表征了蛋白质。两种亚型都存在于大鼠中，并且大鼠和人类 mGluR5B 转录物包含相同的 96 bp 插入（Minakami 等人，1993）。预测的人类 mGluR5A 和 mGluR5B 亚型分别包含 1,180 和 1,212 个氨基酸。人和大鼠 mGluR5A 的氨基酸序列具有 95% 的同一性。当在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，两种异构体都会响应谷氨酸而激活 PLC。

通过数据库分析，Bjarnadottir 等人（2005） 在小鼠和鱼中鉴定了 GRM5 直向同源物。推导的小鼠蛋白质含有 1,010 个氨基酸。

▼ 基因功能

Minakami 等人（1994） 发现剪接变体 mGluR5A 和 mGluR5B 的药理学特征之间没有明显差异。

G 蛋白偶联受体通过激活 G 蛋白将信号从细胞外递质转导到细胞内部。这些受体的突变和过度表达表明，即使在没有激动剂的情况下，它们也可以达到活性状态，这是其非活性和活性构象之间平衡自然转变的结果。当谷氨酸 GPCR（代谢型谷氨酸受体 mGluR1a 和 mGluR5）在异源细胞中过度表达时，已观察到这种不依赖于激动剂的（组成型）活性。安戈等人（2001） 证明，在神经元中，这些受体的组成性活性由荷马蛋白（例如 604798）控制，荷马蛋白直接结合到受体的羧基末端细胞内结构域。通过诱变或反义策略破坏这种相互作用，或内源性 Homer1a 的表达，诱导 mGluR1a 或 mGluR5 的组成型活性。安戈等人（2001） 得出结论，这些谷氨酸 GPCR 可以直接被细胞内蛋白以及激动剂激活。

I 组 mGluR 的一个突出作用是保护神经元免于细胞凋亡（Copani 等，1995；Maese 等，2000）。Rong 等人在大鼠中进行了免疫沉淀研究（2003） 发现 PI3 激酶增强子 PIKE-L（605476） 与 Homer-1C 结合，Homer-1C 是一种定位于突触后密度的接头蛋白。mGluR5 的激活增强了 mGluRI-Homer-PIKE-L 复合物的形成，从而激活 PI3K 活性并防止培养的神经元凋亡。

神经元致密颗粒将 mRNA 转运到树突中，以便随后在突触处进行位点特异性利用。一些致密颗粒含有翻译沉默的多核糖体的聚集体。在活性蛋白质合成过程中，颗粒的结构松弛成更轻的翻译多核糖体。阿什拉菲等人（2005） 发现 Fmr1（309550） 敲除小鼠大脑中的致密颗粒数量低于野生型小鼠大脑。Fmr1 敲除小鼠还表现出 Grm5 诱导的翻译升高。注射 Grm5 特异性抑制剂可增加野生型和 Fmr1 敲除小鼠大脑中的致密颗粒峰，并阻断海马切片中 Grm5 诱导的活性。阿什拉菲等人（2005） 得出结论，在缺乏 FMR1 的情况下，GRM5 诱导的神经元颗粒翻译发生率更高。

王等人（2009） 报道 Norbin（NCDN; 608458） 是一种神经元特异性蛋白，在体内与小鼠 mGluR5 发生物理相互作用，增加受体的细胞表面定位，并正向调节 mGluR5 信号传导。Norbin 的基因缺失减弱了 mGluR5 依赖性突触功能的稳定变化，以海马突触传递的长期抑制或长期增强来衡量。与 mGluR5 敲除小鼠或用 mGluR5 选择性拮抗剂治疗的小鼠一样，Norbin 敲除小鼠表现出与精神分裂症啮齿动物模型相关的行为表型（见 181500），如感觉运动门控和拟精神病诱导的运动活动的交替所指示的。

在啮齿类动物的大脑皮层中，由活动和感觉体验驱动，Nr2b（GRIN2B；138252）到含有 Nr2a（GRIN2A；138253）的 NMDA 受体发生发育转变。该亚基开关改变 NMDA 受体功能并影响突触可塑性。Matta 等人使用新生大鼠和 mGlur5 敲除小鼠的 CA1 锥体神经元的全细胞膜片钳记录（2011） 发现 Nr2b 到 Nr2a 的转换非常迅速，除了 NMDA 受体激活之外，还需要 mGlur5。谷氨酸与 mGlur5 的结合导致 PLC 的激活（参见 607120），随后细胞内储存的钙被释放，二酰基甘油激活 PKC（参见 176960）。类似的 Nr2b 到 Nr2a 转换需要 mGlur5，在对小鼠初级视觉皮层 2/3 层锥体神经元的输入进行视觉刺激后发生。

奥尔巴赫等人（2011） 使用 Tsc2（191092） 杂合子和 Fmr1 缺失雄性小鼠海马神经元蛋白质合成的电生理学和生化分析表明，这些突变引起的突触功能障碍处于生理谱的两端。这些突变体中的突触、生化和认知缺陷可以通过以相反方向调节代谢型 Grm5 的治疗来纠正，并且突变体中的缺陷在携带这两种突变的小鼠中消失。奥尔巴赫等人（2011） 的结论是，正常的突触可塑性和认知发生在代谢型谷氨酸受体介导的蛋白质合成的最佳范围内，任何一个方向的偏差都可能导致共同的行为障碍。

Sun 等人使用基因组分析、免疫电子显微镜和 2 光子显微镜观察体内星形胶质细胞钙离子信号传导（2013） 发现，mGluR5 的星形胶质细胞表达受到发育调节，并且在小鼠出生后第 3 周后无法检测到。相比之下，mGluR3（601115） 的激活会抑制腺苷酸环化酶，但不会抑制钙信号传导，在所有发育阶段的星形胶质细胞中都有表达。孙等人（2013）得出的结论是，成人大脑中的神经胶质信号传导可能以一种与发育过程中表现出的根本不同的方式发生。

Diering 等人利用小鼠的生物化学、蛋白质组学和成像技术（2017） 发现在睡眠期间，突触的组成和信号传导会发生广泛的变化，包括通过突触 AMPA 型谷氨酸受体的去除和去磷酸化来削弱突触。这些变化分别由立即早期基因 Homer1a（604798） 和 I 类代谢型谷氨酸受体 mGluR1（604473） 和 mGluR5 的信号驱动。Homer1a 分别通过促进唤醒和促进睡眠的神经调节剂去甲肾上腺素和腺苷，充当唤醒和睡眠需求的分子整合剂。迪林等人（2017）得出的结论是，他们的数据表明，稳态缩小（突触可塑性的一种整体形式）在睡眠期间活跃，可以重塑突触并参与情境记忆的巩固。

▼ 基因结构

Bjarnadottir 等人（2005）确定GRM5基因含有9个外显子。

▼ 生化特征

晶体结构

多尔等人（2014）报道了人GRM5与负变构调节剂mavoglurant复合物的跨膜结构域的晶体结构。该结构提供了对C类受体跨膜结构域结构的详细了解，包括跨膜结构域内变构结合位点的精确位置以及调节受体信号传导的关键微开关。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Bjarnadottir 等人（2005） 将 GRM5 基因定位到染色体 11q21.1。然而，Gross（2012） 根据 GRM5 序列（GenBank AY608336） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 GRM5 基因对应到染色体 11q14.2-q14.3。

比亚纳多蒂尔等人（2005） 将小鼠 Grm5 基因定位到 7 号染色体。

▼ 动物模型

卢等（1997） 产生了缺乏 mGluR5 表达的突变小鼠。他们发现突变小鼠在获取和使用空间信息方面受到损害。电生理学测量表明，突变小鼠的长时程增强（LTP） 在 NMDA 受体（参见 138249）依赖性途径（例如 CA1 区域和海马齿状回）中显着降低，而在 CA3 区域（一种 NMDA 受体孤立途径）的苔藓纤维突触中，LTP 保持完整。作者提出，mGluR5 在 NMDA 受体依赖性 LTP 中发挥关键调节作用，CA1 区域的 LTP 可能是空间学习和记忆的基础。

在大鼠中，伯恩斯等人（2009） 发现脊髓损伤后鞘内注射 mGluR5 激动剂可增加功能性运动恢复、减少病变体积并增加白质保留。这些变化与小胶质细胞炎症反应减弱有关，免疫组织化学标记显示受损脊髓的小胶质细胞上存在 mGluR5。mGluR5 的刺激减少了脊髓小胶质细胞培养物中小胶质细胞的活化并降低了小胶质细胞相关的神经毒性。研究结果表明，mGluR5 激活对小胶质细胞调节的抗炎作用可能具有多潜能的神经保护作用。