色素性干皮病，补充组 F； XPF

• XP，F 组
• 色素干皮病 VI；XP6

此条目中代表的其他实体：

包括色素性干皮病，F 型/科凯恩综合征；XPF/CS，包括

有证据表明该疾病是由染色体 16p13 上 ERCC4 基因（133520） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 描述

着色性干皮病是一种常染色体隐性遗传病，其特征是阳光敏感性和皮肤对紫外线的敏感性增加，以及与核苷酸切除修复（NER） 缺陷相关的皮肤癌风险增加。与其他形式相比，XP 的 XPF 形式通常相对温和。XPF 患者皮肤癌的发病时间往往较晚。一些 XPF 患者可能会出现神经功能障碍或生长缺陷，然后被归类为科凯恩综合征（Kashiyama 等人，2013 年总结）。

有关色素性干皮病遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 XPA（278700），有关 Cockayne 综合征的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 CSA（216400）。

▼ 临床特征

F 组着色性干皮病可能仅在日本观察到（Fujiwara 等人，1985 年），直到 Norris 等人发表报告（1988）一个英国妇女的案例。Norris 等人报告的患者（1988）是一位22岁的白人女性，皮肤有轻微变化，没有肿瘤，对单色紫外线照射的敏感性正常。在紫外线照射后，培养的成纤维细胞中的计划外 DNA 合成在前 2 小时内减少至对照的 13%，并在 7 至 8 小时内升至正常值的 45%。这些发现与核苷酸切除修复（NER）的缺陷一致。

山村等人（1989） 描述了一位 61 岁 XP 女性患者，通过细胞融合-互补方法被分配到补充 F 组。她的培养成纤维细胞表现出有缺陷的 DNA 修复能力，有 10% 至 15% 的计划外 DNA 合成，并且对紫外线致命效应的敏感性增加了 3 倍。患者临床症状较轻，包括大量色素性雀斑和少量脂溢性角化样丘疹。她的暴露于阳光的区域没有出现皮肤癌，也没有神经系统异常。山村等人（1989） 回顾了 11 名日本 F 组患者，这些患者表现出非常轻微的皮肤症状，并且没有眼部或神经精神异常。11 名患者中，只有 3 名患者患有单一皮肤癌，首次出现皮肤恶性肿瘤的平均年龄为 52 岁。

科凯恩综合症

森胁等人（1993） 报道了一名 48 岁的日本男性患有色素性干皮病，伴有智力低下、脑萎缩和小脑性共济失调。通过聚乙二醇细胞融合进行基因互补检测，该患者属于F组，50岁时死于胆管癌（1993） 指出，这是第一个出现神经系统异常的 XPF 患者的报告。

西伯斯等人（1998） 报道了一位患有 XPF 的白人患者。他从小就有轻度眼部畏光症，接触阳光后会出现急性皮肤反应。27 岁后，他患上了多种基底细胞癌和鳞状细胞癌。四十多岁时，他出现了进行性神经系统症状，包括智力下降、轻度舞蹈症和共济失调，以及明显的大脑和小脑萎缩。西伯斯等人（1998） 指出，这种神经系统异常在 XPF 中并不常见，其他 17 名 XPF 个体中只有 1 人有过描述。该患者的培养细胞中核苷酸切除修复活性降低了 5 倍，加上紫外线照射后细胞存活和 DNA 复制受到中度影响，这是典型的 XPF。

橿山等人（2013） 报道了一名患有科凯恩综合征的 16 岁男孩（CS1USAU）。他第一年发育正常，除了小头畸形外，没有明显异常。5 岁时，他的手和前臂出现了多处不寻常的足底疣、不寻常的雀斑和阳光敏感性。7岁时检查显示身材矮小、生长不良和小头畸形。他的眼睛深陷，脊柱侧凸，双脚多处挛缩。由于腿筋和小腿肌肉痉挛，他需要延长跟腱。他的皮肤颜色深，有皮疹和扁平雀斑。其他特征包括听力障碍、学习障碍、注意力缺陷多动障碍、偏头痛和喂养困难。脑部 MRI 显示髓鞘形成延迟和基底神经节缩短。第二名无关患者（XPCS1CD） 具有更复杂的表型，包括 XPF、科凯恩综合征和范可尼贫血（参见 FANCQ；615272）。她表现出宫内生长障碍，后来出现身材矮小和小头畸形。全球范围内的发展被推迟。她被发现对阳光敏感，在 18 个月大时就被严重晒伤，并受到了仔细的光保护。她在 5 岁时出现感音神经性听力损失，随后出现进行性共济失调、震颤、虚弱和眼球震颤。6 至 9 岁时，她出现全血细胞减少症，符合骨髓衰竭的情况；10 岁时，她出现高血压和严重蛋白尿，符合肾功能衰竭的情况。11岁时的检查显示，他患有小头畸形、身材矮小、眼睛深陷、鼻子突出、牙齿小，鼻子和脸颊上有雀斑。皮肤显得苍老，出现手掌红斑、扁平疣和牛奶咖啡斑。肝功能正常；肾活检显示局灶节段性肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。存在扁平疣和牛奶咖啡斑。肝功能正常；肾活检显示局灶节段性肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。存在扁平疣和牛奶咖啡斑。肝功能正常；肾活检显示局灶节段性肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。并出现牛奶咖啡斑。肝功能正常；肾活检显示局灶节段性肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。并出现牛奶咖啡斑。肝功能正常；肾活检显示局灶节段性肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。肝功能正常；肾活检显示局灶节段性肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。肝功能正常；肾活检显示局灶节段性肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。毛细血管基底膜增厚、间质纤维化和肾小管萎缩。她12岁时因肾衰竭去世。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。与对照组相比，两名患者的真皮成纤维细胞均显示出 RNA 合成活性显着降低，表明转录偶联 NER（TC-NER） 存在缺陷，正如科凯恩综合征细胞所预期的那样，此外，计划外 DNA 合成也有所减少，表明全局基因组 NER（GG-NER） 存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。互补研究表明，这 2 名患者可以被分配到 XPF 组。两种细胞系都对交联剂丝裂霉素-C 敏感，表明 DNA 链间交联（ICL） 修复存在缺陷。

▼ 测绘

撒克逊等人（1989） 发现，微细胞介导的单个人类染色体从修复良好的人类细胞转移到互补组 F 的 XP 细胞中，导致修复缺陷表型的部分互补。他们通过细胞遗传学和分子分析将互补染色体鉴定为人类 15 号染色体。野生型细胞对紫外线辐射或模拟紫外线化学物质 4-硝基喹啉-1-氧化物杀死的抵抗力，以及作为计划外 DNA 合成测量的部分 DNA 修复合成的抵抗力，大约 20% 是由染色体转移造成的。尽管这项工作似乎表明 15 号染色体上的基因携带决定 XPF 的突变，但校正不完全的原因尚不清楚。由于校正不完整，XPF 分配给 15 号染色体被认为处于不确定状态（Cleaver，

Sijbers 等人通过荧光原位杂交技术（1996） 将 XPF 基因对应到 16p13.2-p13.1。这对应于 ERCC4 的位置，ERCC4 是一种补充第 4 组啮齿动物核苷酸切除修复突变体的人类修复基因，最初是使用细胞杂交体（Liu 等人，1993）和基因组克隆（Thompson 等人，1994）鉴定的。

▼ 分子遗传学

Norris 等报道的 XPF 患者（1988），Sijbers 等人（1996） 鉴定了 ERCC4 基因中的复合杂合突变（133520.0001 和 133520.0002）。

Sijbers 等人在一名患有 XPF 和迟发性神经系统特征的患者中（1998） 鉴定了 ERCC4 基因中的纯合突变（R788W; 133520.0002）。

克利弗等人（1999） 列出了 XPF 基因中报道的突变。其中包括 Matsumura 等人报道的 8 个突变（1998）。他们的患者年龄从 22 岁到 73 岁不等。XPF 互补组很少见，大多数病例发现于日本。

Kashiyama 等人在 2 名不相关的 XPF 和 Cockayne 综合征患者中（2013） 鉴定了 ERCC4 基因中的复合杂合突变（133520.0008-133520.0010）。

▼ 动物模型

Munoz 等人（2005） 发现过度表达端粒结合蛋白 TRF2（602027） 的转基因小鼠皮肤对光有严重的反应表型，包括皮肤过早恶化、色素沉着过度和皮肤癌增加，类似于色素性干皮病。这些小鼠的角质形成细胞对紫外线照射和 DNA 交联剂高度敏感。这些小鼠的皮肤细胞有明显的端粒缩短、端粒 G 链突出消失以及染色体不稳定性增加。穆尼奥斯等人（2005） 发现这些小鼠的端粒丢失是由 XPF 介导的。研究结果表明，TRF2 在端粒功能和紫外线诱导的损伤修复之间提供了重要的联系，其改变是基因组不稳定、癌症和衰老的基础。