Z-DNA 结合蛋白 1； ZBP1

20 号染色体开放解读码组 183；C20ORF183
肿瘤基质和活化巨噬细胞蛋白 DLM1；DLM1
干扰素调节因子的 DNA 依赖性激活剂；DAI

HGNC 批准的基因符号：ZBP1

细胞遗传学位置：20q13.31 基因组坐标（GRCh38）：20:57,603,852-57,620,426（来自 NCBI）

▼ 描述

ZBP1 基因编码 Z 核酸受体，其表达会因热应激而增加。ZBP1在病毒感染、胚胎发育以及银屑病和炎症性肠病等疾病的发病机制中与病毒来源或内源性逆转录病毒来源的Z核酸结合，并且在促进中暑的病理特征中发挥作用（Yuan et al., 2022）。

▼ 克隆与表达

通过检索人类基因组数据库，利用Fu等人克隆的小鼠Dlm1的cDNA序列（1999），罗滕堡等人（2002）鉴定了人类 DLM1 基因的预测外显子。利用这些外显子衍生的片段、EST 数据库搜索和 PCR 分析，他们克隆了人类 DLM1 cDNA。他们还克隆了大鼠 DLM1 cDNA。人 DLM1 编码推导的 429 个氨基酸的蛋白质，与小鼠和大鼠的同源物分别具有 47% 和 46% 的序列同一性。所有 3 种蛋白质均包含 4 个保守区域，其中 2 个与 RNA 编辑酶 ADAR（146920）的 Z-DNA 结合域 Z-α 和 Z-β 同源。Rothenburg 等人通过对人体组织进行 RT-PCR 检测（2002）发现DLM1在小肠和淋巴组织中显着表达，包括淋巴结、白细胞和脾脏；在胸腺、肺、肝中可检测到表达，和胰腺；在大脑和骨骼肌中没有表达。

▼ 基因结构

Rothenburg 等人（2002）确定 DLM1 基因包含 10 个外显子，跨度超过 17 kb 的基因组 DNA。由于选择性剪接和外显子变体的使用，再加上至少 2 个转录起始位点和 3 个末端外显子，DNA 转录本具有极高的异质性。作者表示，由于选择性剪接以及使用不同的 5-prime 和 3-prime 末端，可能会产生 2,000 多种不同的 mRNA。

▼ 基因功能

Fu 等（1999）发现小鼠 Dlm1 在肿瘤基质细胞中上调，并在巨噬细胞中激活后被诱导。小鼠 Dlm1 的 Z-α 结构域与 Z-DNA 的共结晶表明，Dlm1 的 Z-α 以结构特异性方式结合左手 Z-DNA（Schwartz 等，1999）。

高冈等人（2007）鉴定出 DLM1（他们将其更名为 DAI，意为“干扰素调节因子的 DNA 依赖性激活剂”）作为一种 DNA 传感器，可以激活 I 型干扰素（例如 147660）和其他免疫反应。在小鼠成纤维细胞中人工表达可诱导干扰素的 DAI，选择性地增强了 DNA 介导的 I 型干扰素和其他涉及先天免疫的基因的诱导。另一方面，细胞中 DAI mRNA 的 RNA 干扰在各种来源的 DNA 刺激下抑制了该基因诱导程序。此外，DAI 与双链 DNA 结合，从而增强了其与 IRF3 转录因子（603734）和 TBK1 丝氨酸/苏氨酸激酶（604834）的关联。高冈等人。

焦等人（2020）表明，内源配体的 Z-α 依赖性传感会在表达具有突变 RIP 同型相互作用基序（RHIM）的 RIPK1（603453）的小鼠中诱导 ZBP1 介导的围产期致死，在表皮特异性 RIPK1 缺陷的小鼠中诱导皮肤炎症，以及在肠上皮特异性 FADD（602457）缺陷的小鼠中诱导结肠炎。一致地，在用半胱天冬酶抑制剂处理或表达带有突变 RHIM 的 RIPK1 的成纤维细胞中，ZBP1 诱导的坏死性凋亡需要功能性 Z-α 结构域。核输出的抑制触发了细胞核中 RIPK3（605817）的 Z-α 依赖性激活，导致细胞死亡，这表明 ZBP1 可能识别核 Z 型核酸。焦等人（2020）发现 ZBP1 以 Z-α 依赖性方式组成型结合细胞双链 RNA。在表皮 RNA 中检测到源自内源性逆转录元件的互补读数，这表明源自这些逆转录元件的双链 RNA 可能充当触发 ZBP1 激活的 Z-α 结构域配体。焦等人（2020）得出的结论是，他们的结果提供了证据，表明 ZBP1 对内源性 Z 型核酸的感知会触发 RIPK3 依赖性坏死性凋亡和炎症，这可能是慢性炎症性疾病发展的基础，特别是在 RIPK1 和 CASP8 突变的个体中（601763）。

王等人（2020）报道称，SETDB1（604396）（一种介导组蛋白 H3 赖氨酸 9 位点三甲基化的组蛋白甲基转移酶）的缺陷参与了炎症性肠病（IBD；266600）的发病机制。王等人（2020）发现 IBD 患者的 SETDB1 水平降低，肠道干细胞中 SETDB1 降低的小鼠出现自发性末端回肠炎和结肠炎。SETDB1维护基因组稳定性，肠道干细胞中SETDB1的丢失释放了内源性逆转录病毒的抑制。由内源性逆转录病毒产生的过度病毒拟态引发了 ZBP1 依赖性坏死性凋亡，这不可逆地破坏了上皮屏障的稳态并促进肠道炎症。基因组不稳定、反应性内源性逆转录病毒、ZBP1 上调、和坏死性凋亡均见于 IBD 患者。RIPK3 的药物抑制在 SETDB1 缺陷小鼠中显示出疗效，这表明针对肠道干细胞的坏死性凋亡可能是治疗严重 IBD 的一种方法。

在小鼠中，Yuan 等人（2022）表明，Zbp1 的缺失可阻止 Ripk3 和 Mlkl（615153）的磷酸化以及热应激后的细胞死亡。在人类 HT-29 细胞系中也发现了类似的结果，该细胞系缺乏 ZBP1，并且在重新引入该基因之前不会经历热应激诱导的细胞死亡。Zbp1 敲除小鼠缺乏正常的热应激诱导反应，存活时间较长，并且不会磷酸化 Ripk3 或 Mlkl。通过修饰 Zbp1 启动子区域的热休克转录因子 1（HSF1；140580）结合位点，作者表明 Hsf1 是 Zbp1 表达所必需的。Yuan 等人发现 ZBP1 会响应 Z 核酸和热应激而促进细胞死亡（2022）表明，虽然感染引起的高烧可能通过激活 ZBP1 促进病原体清除和炎症，

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通过序列分析进行绘图，Rothenburg 等人（2002）将 ZBP1 基因定位到染色体 20q13.31。