波林-奥皮兹综合征; BOPS

BOS
C 样综合征
OPITZ 三头畸形样综合征
波林综合征

Bohring-Opitz 综合征（也称为 C 样综合征）是由染色体 20q11 上的 ASXL1 基因（612990）的从头杂合突变引起的。

▼ 描述

Bohring-Opitz 综合征是一种畸形综合征，其特征为严重宫内生长迟缓、喂养不良、严重智力低下、三角头畸形、异位缝突出、眼球突出、面部火痣、睑裂上斜、多毛症、肘部和腕部屈曲伴手腕和掌指关节偏差（Hoischen 等人总结，20） 11）。

另请参见 C 综合征（211750），这是一种具有类似表型的疾病，由染色体 3q13 上的 CD96 基因（606037）杂合突变引起。

▼ 临床特征

Bohring 等人（1999）提出了 4 个不相关的综合征病例，类似于 Opitz 三角头畸形（C）综合征（211750）。然而，这些病例与C综合征的不同之处在于宫内生长迟缓、唇腭裂、眼球突出、视网膜受累、上肢屈曲畸形、桡骨头脱位和前额多毛。作者还在文献中发现了 2 个病例，之前报道为患有 C 综合征（Addor 等，1995；Oberklaid 和 Danks，1975），其表型与他们的病例相似。6例均为散发病例。作者认为，这些婴儿可能代表了最严重的 C 综合征或一种新实体。

阿多尔等人（1995）报道了一名 6 岁女孩患有 C-三角头畸形综合征和膈疝。他们的报告中还包括了该综合征并发症的另外两个例子。他们的第一位患者表现出下颌后缩、腭高弓、牙槽嵴宽和口腔系带异常。他们的另外 2 例也有类似的口面部表现。

博林等人（2006）报道了另外 4 例无关的 Bohring-Opitz 综合征病例，其具有高度特征性的面部异常表型，包括前额膨出、额叶痣、下颌后缩、突眼、眼距过远、上斜睑裂和唇腭裂。所有患者都表现出严重的生长障碍、发育不良、大脑异常和上肢弯曲畸形。其他特征包括多毛症和可能的听力损失。博林等人（2006）对先前报道的患者进行了回顾。

皮埃伦等人（2009）报道了一名 Bohring-Opitz 综合征患者。出生时，她体重轻、双颞骨狭窄、额头凸出、面部血管瘤、眼距过大、鼻梁宽、脸颊浮肿、耳垂厚、上颚高拱。她还患有肘部和左膝关节不稳定、手腕弯曲畸形、屈指畸形和桡骨头脱位。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全，寰椎畸形导致上颈椎管狭窄。她的喂养非常糟糕，无法茁壮成长。后来的特征包括多毛症、癫痫发作和长时间呼吸暂停。5 岁零 9 个月时，她出现了明显的精神运动迟缓，但体重却增加了。CD96基因编码区未发现突变。

霍伊森等人（2011）报道了 7 名无关的 Bohring-Opitz 综合征患者，由于 ASXL1 基因的新生杂合突变（参见分子遗传学）。所有患者均符合 Bohring 等人提出的主要标准（2006）。其中 6 名女性和 1 名男性，年龄从 2.5 岁到 24 岁不等，其中 2 名分别在 6 岁和出生后 23 小时死亡。最常见的临床特征包括宫内生长迟缓、喂养不良、严重智力低下、多毛症、肘部和腕部屈曲的固定性挛缩、腕部和掌指关节的尺偏、张力减退、脱位和脑异常。颅面畸形也是特征性的，包括三角头畸形、小头畸形、小下颌/后颌畸形、面部血管瘤、突出的眼睛、宽阔的牙槽嵴、耳朵位置低或后旋，以及近视。3 人出现癫痫发作，3 人出现视网膜或视神经异常，3 人出现骶骨凹陷，4 人出现反复感染，4 人出现深部手掌折痕。对 2 名年龄较大的患者（分别为 14 岁和 24 岁）的检查表明，随着年龄的增长，面部外观和突出的眼睛变得不那么引人注目；面部痣也可能会褪色。没有人患有肿瘤。

马吉尼等人（2012）报道了 2 名无关的 Bohring-Opitz 综合征患者，经分子分析证实。一名受影响的女孩出生时患有小头畸形和肌张力低下。面部特征典型，额头突出，面部有红斑痣，眼球突出，眼距过大，耳朵位置低且后角，人中长，上颚高而窄，下唇外翻。她还患有肘部挛缩、姿势异常和轻度多毛症。后来她出现癫痫发作、严重近视，并且发育迟缓。脑MRI显示侧脑室扩张，胼胝体轻度变薄，脊髓明显中度萎缩。3岁时，她出现轻度肝肿大、胸腰段脊柱侧弯、严重精神运动性发育迟缓且无语言能力。一个不相关的男孩患有三角头畸形，并有部分融合的同位缝合线，面部毛细血管瘤、上斜睑裂、突出的眼睛伴眶上嵴发育不全、腭高而窄、耳位低、颈短、躯干肌张力低下、脊柱侧弯、明显多毛、隐睾、典型的 BOS 姿势伴有髋、膝、踝挛缩，以及足部距外翻畸形。他因发育迟缓而出现进食困难和近视。脑部 MRI 显示脑室扩大、脑室周围白质髓鞘形成不足以及胼胝体发育不全。7岁时，他无法发表讲话，严重阻碍了全球发展。然而，他学会了通过图像、字母和符号进行交流，并且似乎很享受社交活动。腭高而窄，耳位低，颈短，躯干肌张力低下，脊柱侧凸，明显多毛，隐睾，典型的BOS姿势，髋、膝、踝挛缩，足部距外翻畸形。他因发育迟缓而出现进食困难和近视。脑部 MRI 显示脑室扩大、脑室周围白质髓鞘形成不足以及胼胝体发育不全。7岁时，他因无法讲话而严重阻碍了全球发展。然而，他学会了通过图像、字母和符号进行交流，并且似乎很享受社交活动。腭高而窄，耳位低，颈短，躯干肌张力低下，脊柱侧凸，明显多毛，隐睾，典型的BOS姿势，髋、膝、踝挛缩，足部距外翻畸形。他因发育迟缓而出现进食困难和近视。脑部 MRI 显示脑室扩大、脑室周围白质髓鞘形成不足以及胼胝体发育不全。7岁时，他因无法讲话而严重阻碍了全球发展。然而，他学会了通过图像、字母和符号进行交流，并且似乎很享受社交活动。他因发育迟缓而出现进食困难和近视。脑部 MRI 显示脑室扩大、脑室周围白质髓鞘形成不足以及胼胝体发育不全。7岁时，他因无法讲话而严重阻碍了全球发展。然而，他学会了通过图像、字母和符号进行交流，并且似乎很享受社交活动。他因发育迟缓而出现进食困难和近视。脑部 MRI 显示脑室扩大、脑室周围白质髓鞘形成不足以及胼胝体发育不全。7岁时，他因无法讲话而严重阻碍了全球发展。然而，他学会了通过图像、字母和符号进行交流，并且似乎很享受社交活动。

临床变异性

大崎等人（2006）报道了一名新生男婴，其兄弟表型正常的异卵双胞胎之一，有许多与C样综合征相似的临床表现，包括宫内生长迟缓且发育迟缓、累及同位缝的三角头畸形、前额狭窄、视神经萎缩、高弓腭、四肢屈曲畸形和血管瘤。然而，他没有出现眼球突出，这被认为是 C 样综合征的标志。大崎等人（2006）认为该患者的表现表明 C 样综合征和 C 综合征之间存在重叠。在 Osaki 等人报道的患者中（2006），Kaname 等人（2007）发现了 CD96 基因（606037.0002）中的杂合突变，该突变在 C 综合征（211750）中被破坏。Kaname 等人（2007）指出，该患者具有相对严重的 C 综合征特征，但也表示不确定是否存在（1） C 综合征谱梯度，从轻度型（C 综合征）到重度型（C 样综合征），或（2） C 综合征患者之间存在遗传异质性。Kaname 等人（2007）还在一名患有经典 C 综合征和平衡易位的患者中发现了 CD96 基因的破坏（606037.0001），表明 CD96 突变与该疾病的不同严重程度相关。

莱昂等人（2020）报道了一名 5 岁女孩患有轻度 Bohring-Opitz 综合征。她具有 BOPS 的典型面部特征，包括面部特征粗化、一字眉、上斜眼睑裂、突出的眼睛、鼻梁凹陷、鼻孔前倾和牙齿间距过大，但没有发育迟缓、姿势异常、智力发育严重受损、小头畸形和三角头畸形等常见病史。20 个月大时，她就能用手语交流并孤立行走。4 岁零 3 个月时被诊断为自闭症谱系障碍。此前，Yuan等人曾报道过该患者（2019）作为具有 Cornelia de Lange 样表型的患者 3。

▼ 诊断

对Bohring-Opitz综合征常见表型的观察导致了诊断标准的制定，包括小头畸形、三角头畸形、腭畸形、突出的眼睛和发育不全的眶上脊、上斜的睑裂、凹陷的鼻梁和前倾的鼻孔、面部雀斑痣、低位、后角的耳朵、发育不良和严重的发育迟缓。此外，患者具有不寻常且特征性的肢体姿势，包括肩部外旋和/或内收、肘部和腕部屈曲，以及掌指（MCP）关节处手腕和/或手指尺骨偏斜（Magini等人的总结，2012）。

▼ 遗传

除少数例外，Bohring-Opitz 综合征是一种散发性疾病（Hoischen et al., 2011）。中根等人（2000），林多等人（2000）和布伦纳等人（2000）报告了更多的 Bohring-Opitz 病例，所有这些病例都是零星的。

格林哈尔等人（2003）描述了一对患有 Bohring-Opitz 综合征的兄妹，这表明常染色体隐性遗传的可能性。

▼ 分子遗传学

Hoischen 等人通过外显子组测序与直接测序相结合（2011）在 13 名不相关的 Bohring-Opitz 综合征患者中的 7 名中鉴定出了 ASXL1 基因中的 7 种不同的从头杂合无义突变或截短突变（参见例如 612990.0001-612990.0005）。六名具有该表型的患者不携带突变，表明遗传异质性。霍伊森等人（2011）假设了一种功能丧失机制。ASXL1 基因参与 HOX 基因激活和沉默的维持，HOX 基因参与身体模式形成以及染色质重塑，尽管患者没有任何特定的同源异型转化。

Magini 等人在 2 名具有 Bohring-Opitz 综合征典型特征的无关患者中（2012）在 ASXL1 基因中发现了 2 个不同的从头杂合截断突变（612990.0006 和 612990.0007）。

Leon 等人在一名患有轻度 Bohring-Opitz 综合征的患者中（2020）鉴定了 ASXL1 基因中的从头剪接突变的杂合性（612990.0008）。