HYDROPS、乳酸中毒和铁粒幼细胞贫血； HLASA

有证据表明水肿、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血（HLASA） 是由染色体 3p21 上的 LARS2 基因（604544） 的复合杂合突变引起的。

LARS2 基因的双等位基因突变也可导致 Perrault 综合征 4（PRLTS4；615300），其表现出一些重叠的特征。

▼ 描述

水肿、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血（HLASA） 是一种常染色体隐性遗传多系统疾病，其特征是在子宫内发生水肿。水肿和一般疾病的严重程度变化很大。出生时，受影响的婴儿通常表现出生长不良、乳酸性酸中毒、肺动脉高压伴缺氧性呼吸功能不全以及铁粒幼细胞贫血。更多变化的特征可能包括肝脾肿大或胆汁淤积、低血糖、胰腺功能不全以及小阴茎或尿道下裂。可能会发生婴儿期死亡。存活下来的人往往会解决乳酸酸中毒和贫血，但可能会表现出发育迟缓和感音神经性耳聋（Riley 等人的总结，2020）。

▼ 临床特征

莱利等人（2016） 报道了一名由无关的巴基斯坦父母所生的女婴，患有致命的多系统疾病，导致 5 天大时死亡。妊娠并发羊水过少、胎儿生长受限、水肿和贫血，产前扫描显示胎儿心包积液、腹水和头皮水肿。婴儿在29周时通过紧急剖腹产早产，出生后即插管通气。存在多系统并发症，包括伴有乳酸升高的严重代谢性酸中毒、透明膜疾病、与快速心律失常相关的轻度心脏缺陷、肺动脉高压、血小板减少症和贫血。骨髓穿刺显示环状铁粒幼细胞，肝脏样本显示髓外造血伴红细胞生成障碍。其他特征包括肝功能障碍伴凝血障碍、难治性癫痫发作以及与弥漫性脑功能障碍一致的脑电图异常。头部超声检查正常；没有进行额外的成像。免疫印迹显示患者肌肉中的复合物 I 蛋白水平下降（对照者的 57%），患者肝脏的下降幅度更大（对照者的 25%），尽管活性水平的下降不足以诊断线粒体呼吸链疾病。

莱利等人（2020） 报道了来自 2 个不相关家庭的 3 名男婴儿，患者 1 为日本/白人血统，患者 2a 和 2b 为中东血统，患有 HLASA。尽管严重程度各不相同，但所有病例在产前均检测到积水。由于胎儿窘迫，这 2 名同胞在妊娠 32 至 33 周时分娩。出生后，所有患者均出现乳酸性酸中毒、与肺发育不全和高血压相关的呼吸功能不全和衰竭，以及铁粒幼细胞贫血，其中 2 例经骨髓穿刺证实。所有患者均患有性腺发育不全，表现为尿道下裂、小阴茎或睾丸未降，以及肝脏受累伴有胆汁淤积或肝脾肿大。2 例患有低血糖，1 例患有胰腺外分泌功能不全。患者 2a 在出生第一天死亡，但截至报告发布时，另外 2 名儿童分别存活至 18 岁和 8 个月大。幸存的男孩患有发育迟缓和感音神经性耳聋；1 需要管饲。

▼ 遗传

Riley等人报告的HLASA在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Riley 等人在患有致命 HLASA 的女婴中（2016） 鉴定了 LARS2 基因中的复合杂合错义突变：T522N（604544.0001） 和 A430V（604544.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，与野生型相比，A430V 变体导致催化活性降低 18 倍，而 T522N 变体导致催化活性降低 9 倍。免疫印迹分析显示患者肌肉中的 LARS2 水平正常，但患者肝脏中的 LARS2 水平下降约 50%。患者肝脏中线粒体复合蛋白（尤其是复合物 I）的水平下降，患者肌肉中的下降程度较小，但患者成纤维细胞中的线粒体复合蛋白水平没有下降。

来自 2 个不相关家庭（家庭 1 和 2）的 3 名男孩患有 HLASA，Riley 等人（2020） 鉴定了 LARS2 基因中的复合杂合错义突变（604544.0011-604544.0014）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。gnomAD 数据库中不存在任何内容。这些重组变体的体外功能表达研究表明，与对照相比，所有这些重组变体都会导致 LARS2 氨酰化活性降低，尽管其中一些对酶活性的影响比其他变体更严重。作者推测，酶活性受损的程度与表型的严重程度相关，因此与 Perrault 综合征 4（PRLTS4；615300）相关突变相比，HLASA 相关 LARS2 突变具有更有害的影响。