线粒体肌病伴乳酸中毒； MMLA

有证据表明线粒体肌病伴乳酸性酸中毒（MMLA） 是由染色体 7q31 上的 PNPLA8 基因（612123） 的复合杂合突变引起。 据报道，就有这样一个家庭。

▼ 临床特征

桑德斯等人（2015） 报道了一名 7 岁女孩，其父母无关，患有线粒体肌病。 她的早期发育正常，除了用脚趾走路外，但开始表现出严重的进行性近端肌肉无力，导致 3 岁时丧失行走能力。 由于疲劳，孤立坐着变得困难。 她的精细运动技能下降，言语变得构音障碍，肌张力低下发展为痉挛。 其他特征包括复杂部分性癫痫发作、乳酸性酸中毒和血清丙酮酸升高。 骨骼肌活检显示线粒体异常，嵴排列混乱，电镜下有致密的球状嗜锇包涵体。 没有观察到参差不齐的红色纤维，但含有似乎源自线粒体的残留体的次级溶酶体有所增加。 线粒体氧化酶分析正常，表明电子传递链功能正常。 由于癫痫发作和口运动肌张力障碍，患者的认知功能很难评估，但她上小学了。

▼ 遗传

Saunders 等人报告的 MMLA 在家庭中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Saunders 等人在一名患有 MMLA 的女孩中（2015） 鉴定了 PNPLA8 基因中的复合杂合截短突变（612123.0001-612123.0002）。 通过外显子组测序发现的突变预计会导致功能丧失，而患者肌肉活检的蛋白质印迹分析显示 PNPLA8 蛋白的免疫反应性急剧下降。 桑德斯等人（2015） 指出该患者的表型复制了 Pnpla8 缺失小鼠的表型（Mancuso et al., 2009）。

▼ 动物模型

曼库索等人（2009）发现Pnpla8基因在小鼠大脑的多个区域大量表达，包括皮质、小脑、海马和脑干。 Pnpla8缺失小鼠表现出神经退行性疾病表型，其特征是空间学习和记忆受损。 海马体发生形态学改变，包括线粒体增大、膜结构异形以及含有膜片和螺旋体的包涵体，这些包涵体被鉴定为退化线粒体。 对突变小鼠海马体脂质提取物的分析表明，心磷脂含量增加，分子种类分布改变，这与线粒体磷脂稳态的改变一致。

▼ 历史

哈克特等人（1973） 描述了两姐妹有生长障碍、严重肌肉无力和中度神经性耳聋的迹象。 骨骼肌的光学显微镜显示出“颗粒性坏死”区域，通过电子显微镜发现这些区域是由大量的大线粒体产生的。 表现出高丙氨酸血症和高丙氨酸尿症，并且口服丙氨酸负荷的清除速度比正常情况慢。 这些患者的血液中丙酮酸浓度也升高，并伴有严重的乳酸性酸中毒，其中一名女孩在 11 岁时死亡。 这些女孩直到 6 岁和 8 岁都没有症状。 一名姐姐20岁时还活着。没有关于父母血缘关系的声明。