趋化因子、CC 基序、受体 3； CCR3

CMKBR3
CKR3
嗜酸细胞趋化因子受体

HGNC 批准的基因符号：CCR3

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:46,210,696-46,266,706（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

炎症浸润中出现的白细胞类型根据刺激物和对细胞类型特异性趋化因子及其受体的刺激持续时间的不同而变化（Combadiere 等，1995）。趋化因子通过特征氨基酸序列来区分，属于 CC（半胱氨酸-半胱氨酸）或 CXC（半胱氨酸-X-半胱氨酸）类别。CC 家族包括 MIP-1-α（182283）、RANTES（187011）、MCP3（158106）和嗜酸细胞趋化因子（601156）。CC 受体是 7 次跨膜 G 蛋白偶联受体，包括 CKR1（CMKBR1; 601159）和 CKR2A/CKR2B（CMKBR2; 601267），它们是同一基因的亚型。康巴迪埃等人（1995）用低严格度的CKR2B探针筛选了脂多糖刺激的外周血单核细胞的cDNA文库，并获得了他们称为CC CKR3的受体的克隆。1.6 kb cDNA 编码一个推定的 355 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与 CC CKR1 63% 相同，与 CC CKR2B 51% 相同。与其他趋化因子受体一样，该蛋白质预计在 N 末端区域呈酸性，并在 N 末端片段和第三个细胞外环中具有保守的半胱氨酸。Northern 印迹显示嗜酸性粒细胞中有一个主要的 1.6kb 转录物和一个次要的 4kb 转录物。该蛋白质预计在 N 末端区域呈酸性，并在 N 末端片段和第三个细胞外环中具有保守的半胱氨酸。Northern 印迹显示嗜酸性粒细胞中有一个主要的 1.6kb 转录物和一个次要的 4kb 转录物。该蛋白质预计在 N 末端区域呈酸性，并在 N 末端片段和第三个细胞外环中具有保守的半胱氨酸。Northern 印迹显示嗜酸性粒细胞中有一个主要的 1.6kb 转录物和一个次要的 4kb 转录物。

▼ 测绘

Samson 等人的地图（1996）通过辐射杂交面板和 YAC 重叠群分析将 CMKBR3 基因定位到 3p21.3 区域。Daugherty 和 Springer（1997）通过 FISH 确定 CMKBR1、CMKBR2 和 CMKBR3 基因聚集在 3p21 的 285 kb 范围内。

▼ 基因功能

Kitaura 等人（1996）表明重组表达的嗜酸细胞活化趋化因子可作为 CC CKR3 的有效且高度特异性的激动剂。

多尔蒂等人（1996）从人类嗜酸性粒细胞中克隆了这种 G 蛋白偶联受体。嗜酸性粒细胞还表达了低水平的第二种趋化因子受体 CC CKR1，它似乎与 MIP-1-α 的作用有关。请参阅 CMKBR1（601159）。

人类嗜酸性粒细胞表达嗜酸性粒细胞趋化因子受体 CCR3，但除嗜酸性粒细胞趋化因子外，还对多种 CC 趋化因子产生反应，包括 RANTES 等。希思等人（1997）描述了一种对 CCR3 具有选择性并具有真正受体拮抗剂特性的单克隆抗体（mAb）。mAb 阻断各种放射性标记趋化因子与 CCR3 转染子或嗜酸性粒细胞的结合。用 mAb 预处理嗜酸性粒细胞可阻断所有 CCR3 配体诱导的趋化性和钙流。在所有接受检查的个体中，包括过敏性和嗜酸性粒细胞供体，超过 95% 的嗜酸性粒细胞对嗜酸粒细胞趋化因子、RANTES、MCP-2、MCP-3 和 MCP-4 的反应可能是通过 CCR3 介导的。希思等人的结果（1997）证明了CCR3对于嗜酸性粒细胞反应的重要性以及完全拮抗该受体的可行性。

崔等人（1996）表明，初级 HIV-1 分离株利用 CCR3 和 CCR5（CMKBR5; 601373）来感染表达这些受体的细胞系。

似乎有 2 个 T 辅助细胞亚群可以被不同地招募来促进不同类型的炎症反应。在小鼠中，1 型而非 2 型 T 辅助细胞通过 P-选择素（173610）或 E-选择素（131210）被招募到发炎组织中，并在其中诱导迟发型超敏反应。萨卢斯托等人（1997）发现最初在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上描述的人类嗜酸性粒细胞趋化因子受体 CCR3 也由 2 型 T 辅助细胞表达。嗜酸性细胞活化趋化因子对这些细胞的吸引可能是过敏反应的一个关键机制，因为它促进过敏原驱动的白细胞介素 4 和白细胞介素 5 的产生，而白细胞介素 4 和白细胞介素 5 是激活嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞所必需的。

Bonecchi 等人使用 Northern blot 分析（1998）表明极化的 Th1 细胞优先表达 CXCR3（300574）和 CCR5。相反，Th2 细胞优先表达 CCR4（604836），并且至少在 Th2 细胞亚群中优先表达 CCR3。

Stellato 等人通过对炎症和非炎症组织进行免疫组织化学分析（2001）检测到 CCR3 在嗜酸性粒细胞中的表达，以及哮喘患者样本中气道上皮的高表达。气道上皮中的 CCR3 表达与 CCR3 配体、eotaxin 和 RANTES 的表达相关。Northern 印迹分析显示，支气管上皮细胞系响应肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160）刺激，CCR3 表达上调；γ-干扰素（IFNG；147570）可以进一步上调表达。竞争结合测定表明嗜酸细胞活化趋化因子与支气管上皮细胞系结合。斯特拉托等人。

武田等人（2009）证明，嗜酸性粒细胞/肥大细胞趋化因子受体 CCR3 在患有年龄相关性黄斑变性（AMD；参见 603075）的人的脉络膜新生血管内皮细胞中特异性表达，并且尽管其配体嗜酸性粒细胞趋化因子-1（601156）、嗜酸性粒细胞趋化因子-2（602495）和嗜酸性粒细胞趋化因子-3（604697）表达，但嗜酸性粒细胞均不表达。人脉络膜新生血管（CNV）中不存在肥大细胞和肥大细胞。CCR3 或嗜酸细胞趋化因子的遗传或药理学靶向可抑制小鼠损伤诱导的 CNV。CCR3阻断导致的CNV抑制是由于直接抑制内皮细胞增殖，并且与炎症无关，因为它发生在缺乏嗜酸性粒细胞或肥大细胞的小鼠中，并且不依赖于巨噬细胞和中性粒细胞的募集。CCR3 阻断在减少 CNV 方面比用于治疗 AMD 的 VEGFA（192240）中和更有效，并且与 VEGFA 阻断不同，它对小鼠视网膜没有毒性。使用 CCR3 靶向量子点进行体内成像，在小鼠视网膜侵入之前定位到标准荧光素血管造影不可见的自发 CNV。武田等人（2009）得出结论，CCR3 靶向可能通过早期检测和治疗性血管抑制来减少 AMD 引起的视力丧失。

▼ 动物模型

由于已鉴定出 CCR3 的细胞类型在包括哮喘在内的过敏性疾病中发挥着重要作用，Humbles 等人（2002）生成了 Ccr3 缺陷的小鼠，以确定其在过敏性气道疾病模型中的作用。他们表明，CCR3 对于嗜酸性粒细胞向肠粘膜而非肺部的基础转移很重要。相比之下，Ccr3破坏显着减少了过敏原攻击后嗜酸性粒细胞向肺部的募集，大多数嗜酸性粒细胞被捕获在内皮下空间。此外，还确定了 CCR3 在肥大细胞归巢中的作用；在致敏和过敏原激发后，他们发现基因敲除小鼠气管中上皮内肥大细胞的数量增加。从生理上来说，他们发现，在致敏和过敏原挑战后，这些复杂的细胞命运的最终结果是气道对胆碱能刺激的反应性出现矛盾的增加。这些数据强调了 CCR3 在过敏性疾病中的作用比预期的更为复杂。

马等人（2002）发现通过皮下应用卵清蛋白（OVA）反复致敏的 Ccr3 -/- 小鼠未能将嗜酸性粒细胞吸引到皮肤，而肥大细胞数量和 IL4（147780） mRNA 正常，表明存在 Th2 淋巴细胞。抗原特异性血清 IgE 和脾细胞产生的 IL4 和 IL5（147850）水平也与野生型水平相当。皮肤致敏后吸入 OVA 会导致野生型小鼠肺组织和支气管肺泡灌洗液（BAL）中的嗜酸性粒细胞显着增加，但 Ccr3 缺陷小鼠则不会。在野生型或 Ccr3 -/- 小鼠中，BAL 中的 T 细胞数量和气管中的肥大细胞数量均不受致敏影响。马等人（2002）得出结论，CCR3 对于嗜酸性粒细胞向皮肤和肺部的募集以及气道高反应性的发展至关重要。

布兰查德等人（2006）在缺乏嗜酸性粒细胞趋化因子受体 CCR3 的小鼠中检查了实验性嗜酸性粒细胞性食管炎（610247）的诱导。为了应对重复剂量的鼻内过敏原，野生型小鼠积累了大量食管嗜酸性粒细胞，而 CCR3 缺陷型小鼠几乎完全免受食管嗜酸性粒细胞增多的影响。