突触标记 2； SYT2

HGNC 批准的基因符号：SYT2

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:202,590,596-202,710,454（来自 NCBI）

▼ 描述

突触结合蛋白与 SYT2 一样，是突触小泡的整合膜蛋白，被认为在囊泡转移和胞吐作用过程中充当 Ca（2+）传感器（Hilbush 和 Morgan，1994）。SYT2 是在神经肌肉接头（NMJ）表达的主要亚型（Donkervoort 等人的总结，2020）。

▼ 克隆和表达

通过分子克隆，Geppert 等人（1991）在小鼠和大鼠中鉴定出 Syt2 基因。Syt2 和 Syt1（185605）在细胞质区域有 88% 相同。RNA印迹证明Syt2和Syt1的表达模式互补，Syt1优先在头侧脑区域表达，Syt2主要在尾侧脑区域表达。

▼ 基因功能

Lee 等人（2004）发现大鼠 Wnk1（605232）选择性结合并磷酸化 Syt2 钙结合 C2 结构域。内源性 Wnk1 和 Syt2 在大鼠胰岛素瘤细胞系的一部分分泌颗粒上共免疫沉淀和共定位。Wnk1 的磷酸化增加了 Syt2 与磷脂囊泡结合所需的 Ca（2+）量。李等人（2004）得出结论，WNK1 对 SYT2 的磷酸化可以调节 Ca（2+）感应以及随后由突触结合蛋白 C2 结构域介导的 Ca（2+）依赖性相互作用。

孙等人（2007）报道了花萼突触中异步神经递质释放的定量描述。他们表明，在小鼠中删除 Syt2 会选择性地废除同步释放，从而允许单独研究纯异步释放。Sun等人利用笼中钙离子的光解实验（2007）证明，异步释放表现出约2的钙离子协同性和约44微摩尔的钙离子亲和力，与此相反，同步释放表现出约5的钙离子协同性和约38微摩尔的钙离子亲和力。结果表明，低钙离子浓度下野生型突触触发的释放在生理上是异步的，在钙离子持续升高期间，这种异步释放完全清空了易于释放的囊泡池。孙等人（2007）提出了一种双钙离子传感器释放模型，该模型定量描述了不同突触前钙离子动力学条件下同步和异步释放的贡献。

通过免疫组织化学分析，Tejero 等人（2016）表明，Syt2 及其相互作用蛋白 Sv2b（185861）的表达在脊髓性肌萎缩（SMA）小鼠模型（SMN-δ-7 小鼠；参见 600354）的神经肌肉突触中减少，其减少与肌肉脆弱程度相关。此外，在 SMA 小鼠中，同步释放所必需的另一种蛋白质 Syt1 的表达在高度受影响的肌肉的神经末梢中下调，但在低脆弱性肌肉中则没有下调。与大多数受影响的 SMA 神经肌肉突触中 Syt1、Syt2 和 Sv2 的减少一致，功能分析显示诱发释放高度减少、短期可塑性改变、释放概率低以及无法正常调节功能释放位点的数量。进一步分析揭示了 SMA 小鼠出生后发育过程中神经末梢 Syt1、Syt2 和 Sv2b 的表达受到调节。与野生型小鼠相比，SMA 小鼠的 Syt1、Syt2 和 Sv2b 表达早在出生后第 3 天就显着下降，在这个年龄，出生后突触前和后的成熟变化仍然轻微。作者提出，Syt2 和 Sv2b 的减少是 SMA 功能性突触改变的关键因素，而 Syt1 的下调在 SMA 肌肉脆弱性中起着决定性作用。

SYT2 与 SNARE 蛋白结合，包括 SNAP25（600322）和complexin（605032），它们在神经肌肉接头（NMJ）诱发递质释放中发挥关键作用（Maselli et al., 2020）。

▼ 生化特征

晶体结构

金等人（2006）报道了与突触结合蛋白-2 的管腔结构域结合的肉毒杆菌神经元表面蛋白 B 血清型（BoNT/B）的受体结合结构域的结构，以 2.15 埃分辨率测定。结合后，管腔结构域中会产生螺旋，该螺旋与 BoNT/B 远端的鞍形缝隙结合。该缝隙与 BoNT/B 的非重叠神经节苷脂结合位点相邻。Synaptotagmin-2 在中性和酸性内体 pH 下均以纳摩尔亲和力与 BoNT/B 相互作用。基于结构的突变的生化和神经元离体研究表明，相互作用具有高特异性和亲和力，并且 BoNT/B 在突触结合蛋白-1 和 -2 亚型之间具有高选择性。突触结合蛋白和神经节苷脂的协同结合对胞吞后 BoNT/B 易位的启动施加了几何限制。

柴等人（2006）报道了全长 BoNT/B 与突触结合蛋白-2（Syt2）识别域复合的晶体结构，分辨率为 2.6 埃。该复合物的结构表明，Syt-II 形成一个短螺旋，与 BoNT/B 结合域内的疏水沟结合。此外，Syt-II 上该界面内氨基酸残基的突变会影响 BoNT/B 的结合。结构和序列分析表明，该疏水沟在 BoNT/G 和 BoNT/B 亚型中是保守的，但在其他梭菌神经元表面蛋白中有所不同。此外，使用神经节苷脂 G（T1b）进行的分子对接研究表明，其结合位点比之前提出的更广泛，并且可能与 BoNT/B 和突触结合蛋白形成接触。

绍德等人（2014）以 2.44 埃分辨率展示了人类延伸 SYT2（E-SYT2）片段的晶体结构，包括一个 SMP 结构域和 2 个相邻的 C2 结构域。SMP 结构域具有类似于管状脂质结合（TULIP）超家族中的蛋白质模块的 β 桶结构。SMP 结构域二聚化，形成约 90 埃长的圆柱体，该圆柱体由完全排列有疏水残基的通道穿过，2 个 C2A-C2B 片段形成与其柔性连接的拱形结构。质谱分析补充的结构分析揭示了 E-SYT2 SMP 通道中甘油磷脂的存在，表明扩展突触结合蛋白在脂质转运中的直接作用。

▼ 测绘

通过对种间回交组的分析，Jones 等人（1995）证明小鼠 Syt2 基因在图谱上接近小鼠 1 号染色体上的 Ren1，位于小鼠 1 号染色体和人类染色体 1q 之间的同源同源区域，其中包括大约 40 个定位基因（Seldin 等，1993）。人类 SYT2 基因可能位于该区域。权等人（1995）同样将 Syt2 定位到小鼠 1 号染色体，并预测人类 SYT2 基因位于 1q。

Stumpf（2021）根据 SYT2 序列（GenBank BC100817）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SYT2 基因对应到染色体 1q32.1。

▼ 分子遗传学

常染色体显性突触前先天性肌无力综合征 7A 和远端运动神经病

Herrmann 等人在 2 个患有常染色体显性遗传性突触前先天性肌无力综合征 7A 和远端运动神经病（CMS7A; 616040）的无关白人家族中（2014）鉴定了 SYT2 基因中的 2 个不同的杂合错义突变（D307A，600104.0001 和 P308L，600104.0002）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在果蝇直系同源物 Dsyt1 中转染 D362A（对应于人类 D307A 的果蝇突变体）无法挽救 Dsyt1 缺失果蝇的神经递质释放缺陷。转染该突变的果蝇在神经肌肉接头（NMJ）处缺乏同步神经递质释放，表现出增强的异步释放，并表现出自发融合率增加，并具有强烈的显性负效应。

Montes-Chinea 等人在一名 50 岁女性和她患有 CMS7A 且患有类似疾病的母亲中进行了研究（2018）鉴定了 SYT2 基因中的杂合错义突变（I371K; 600104.0003）。突变发生在 C2B 结构域的保守残基处。该突变是通过桑格测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。家族史揭示了其他几位类似受影响的家庭成员，但没有对他们进行研究。对果蝇直系同源突变的研究表明，它对钙触发的突触传递具有显性负效应。这些患者有明确的临床和电生理学证据，表明突触前神经肌肉传递受损和远端运动神经病。

Fionda 等人在一名患有 CMS7A 的 30 岁男性中（2021）鉴定了 SYT2 基因（600104.0004）中的从头杂合突变。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。尽管没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型表明缺失发生在钙结合 C2B 结构域中，并且很可能会干扰正常的蛋白质功能。

Maselli 等人在一名患有 CMS7A 的 26 岁男性中（2021）鉴定了 SYT2 基因中的从头杂合错义突变（L365P; 600104.0005）。这种替代发生在 C2B 域，这对于 NMJ 诱发的递质释放至关重要。没有对该变体进行功能研究。

常染色体隐性突触前先天性肌无力综合征 7B

Maselli 等人在一名 2 岁女孩中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性突触前先天性肌无力综合征 7B（CMS7B; 619461）（2020）在 SYT2 基因（600104.0006）中发现了纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。分子模型表明，该突变不会影响直接参与钙结合的残基，但它确实取代了介导 SYT-SNARE 相互作用、突触小泡融合和神经递质释放的关键残基。

Bauche 等人在 2 名不相关的 CMS7B 患者中（2020）鉴定了 SYT2 基因中的纯合功能丧失突变（参见例如 600104.0007）。这些突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对 1 名患者骨骼组织中 NMJ 的分析表明，突触前和突触后结构受到破坏，并且仅具有薄且破碎的末端轴突的部分神经支配。SYT2 表达减少 2 倍，而 SYT1（185605）表达补偿性增加。

Donkervoort 等人在来自 5 个不相关家庭的 7 名 CMS7B 患者中（2020）鉴定了 SYT2 基因中的纯合功能丧失突变（参见例如 600104.0008 和 600104.0009）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。突变发生在整个基因中。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者得出的结论是，这种疾病很大程度上是由 NMJ 突触前传递受损并伴有继发性轴突变性引起的。SYT2 的单倍体不足似乎不会引起疾病，因为杂合携带者父母不受影响。

▼ 等位基因变异（9 个选定示例）：

.0001 肌无力综合征、先天性、7A、突触前和远端运动神经病、常染色体显性遗传
SYT2、ASP307ALA
Herrmann 等人在一个 3 代美国家庭的 4 名患有常染色体显性遗传性突触前先天性肌无力综合征 7A 和远端运动神经病（CMS7A; 616040）的成员中进行了研究（2014）鉴定了 SYT2 基因中的杂合性 c.920A-C 颠换，导致在协调钙与 C2B 结构域结合的残基处出现 asp307-to-ala（D307A）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在外显子组变异服务器数据库或 3,000 名本地对照个体中未发现该突变。对果蝇同源突变的研究表明，该突变以显性失活的方式导致突触小泡胞吐作用的破坏。

.0002 先天性肌无力综合征，7A，突触前和远端运动神经病，常染色体显性遗传
SYT2，PRO308LEU
来自英国的 3 代家庭中有 6 名受影响成员患有突触前先天性肌无力综合征 7A 和远端运动神经病（CMS7A；616040），Herrmann 等人（2014）鉴定了 SYT2 基因中的杂合 c.923C-T 转换，导致在协调钙与 C2B 结构域结合的残基处发生 pro308 到 leu（P308L）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。根据外显子组测序计划和千基因组计划数据库过滤了该突变，在 334 个内部对照外显子组中未发现该突变。

.0003 肌无力综合征，先天性，7A，突触前和远端运动神经病，常染色体显性
SYT2，ILE371LYS
Montes-Chinea 等人在一名 50 岁女性及其患有突触前先天性肌无力综合征 7A 和远端运动神经病（CMS7A; 616040）的类似疾病母亲中进行了研究（2018）鉴定了 SYT2 基因中的杂合 c.1112T-A 颠换，导致 C2B 结构域中的保守残基处发生 ile371 至 lys（I371K）取代。该突变是通过桑格测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。家族史揭示了其他几位类似受影响的家庭成员，但没有对他们进行研究。果蝇同源物（dsyt1）中直系同源突变的表达无法挽救 dsyt1 缺失果蝇的生存能力下降，与完全基因丢失相比，导致生存能力进一步下降，并导致钙触发的突触传递缺陷，所有这些都以显性失活的方式进行。

.0004肌无力综合征，先天性，7A，突触前和远端运动神经病，常染色体显性syt2，15
-bp del，NT1082，
一个30岁的男性患有突触前先天性肌无力肌无力综合征-7A和远端运动神经病（CMS7A）（CMS7A; 6166040）（2021）在 SYT2 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的框内 15 bp 缺失（c.1082_1096del, NM_177402.4），导致 5 个氨基酸的缺失（Asp361_Leu365del）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。尽管没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型表明缺失发生在钙结合 C2B 结构域中，并且很可能会干扰正常的蛋白质功能。

.0005 肌无力综合征，先天性，7A，突触前和远端运动神经病，常染色体显性遗传
SYT2，LEU365PRO
在一名患有突触前先天性肌无力综合征 7A 和远端运动神经病（CMS7A; 616040）的 26 岁男性中，Maselli 等人（2021）在 SYT2 基因中发现了一个从头杂合的 c.1094C-T 转变（c.1094C-T，NM_177402.4），导致 C2B 结构域中的 leu365 到 pro（L365P）取代，这对于 NMJ 处诱发递质释放至关重要。没有对该变体进行功能研究。

.0006 肌无力综合征，先天性，7B，突触前，常染色体隐性
SYT2，1-BP DEL，1191G
Maselli 等人在一名 2 岁女孩中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性突触前先天性肌无力综合征 7B（CMS7B; 619461）（2020）在 SYT2 基因的外显子 9 中鉴定出纯合 1-bp 缺失（c.1191delG, NM_177402），导致 C 端结构域发生移码和提前终止（Arg397SerfsTer37）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。分子模型表明，该突变不会影响直接参与钙结合的残基，但它确实取代了介导 SYT-SNARE 相互作用、突触小泡融合和神经递质释放的关键残基。

.0007 肌无力综合症，先天性，7B，突触前，常染色体隐性
SYT2，IVS4DS，GA，+1
Bauche 等人对一名近亲父母出生的 4 岁女孩（患者 1）患有常染色体隐性遗传性突触前先天性肌无力综合征 7B（CMS7B；619461）进行了研究（2020）在 SYT2 基因的内含子 4 中鉴定出纯合的 G 到 A 转换（c.465+1G-A, NM_177402.4），导致剪接缺陷、外显子 4 的框内跳跃以及部分 C2A 钙结合位点的删除。该突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。对患者骨骼组织中 NMJ 的分析表明，突触前和突触后结构受到破坏，并且仅具有薄且破碎的末端轴突的部分神经支配。SYT2 表达减少 2 倍，而 SYT1（185605）表达补偿性增加。

.0008 先天性肌无力综合征，7B，突触前，常染色体隐性
SYT2，1-BP DUP，725A
来自 2 个无关近亲埃及家族的 3 名患者（P3、P6 和 P7）患有常染色体隐性突触前先天性肌无力综合征 - 7B（CMS7B; 619461），Donker沃特等人（2020）在 SYT2 基因的外显子 6 中发现了纯合 1-bp 重复（c.725dupA, NM_177402.5），导致移码和提前终止（Val243GlyfsTer13）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在两个家族中都与该疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0009 先天性肌无力综合征，7B，突触前，常染色体隐性
SYT2，GLU269TER
2 名同胞（P4 和 P5），由近亲父母出生，患有常染色体隐性突触前先天性肌无力综合征 - 7B（CMS7B; 619461），Donkervoort 等人（2020）在 SYT2 基因的外显子 7 中鉴定出纯合 c.805G-T 颠换（c.805G-T，NM_177402.5），导致 glu269-to-ter（E269X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在两个家族中都与该疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。