tRNA 甲基转移酶 5； TRMT5

tRNA 甲基转移酶 5，酿酒酵母
TRM5
KIAA1393的同源物

HGNC 批准的基因符号：TRMT5

细胞遗传学位置：14q23.1 基因组坐标（GRCh38）：14:60,971,441-60,981,690（来自 NCBI）

▼ 描述

tRNA 含有多达 13 或 14 个核苷酸，这些核苷酸可通过对 tRNA 结构中特定核苷酸具有高度特异性的酶进行转录后修饰。TRMT5 使用 S-腺苷甲硫氨酸将选定 tRNA 中鸟苷 37（G37）的 N1 位置甲基化（Brule 等人，2004）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的成人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）克隆了 TRMT5，他们将其称为 KIAA1393。推导的蛋白质含有500个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织中 TRMT5 中等到高表达，其中卵巢中表达最高，其次是睾丸、脊髓和肝脏。TRMT5 中度至高表达存在于所有检查的特定脑区域中，其中胼胝体中表达最高。

通过在数据库中搜索酵母 Trm5 的同源物，Brule 等人（2004）鉴定了人类 TRMT5，他们将其称为 TRM5。预测的蛋白质含有509个氨基酸。SDS-PAGE 表明重组TRM5 的表观分子质量为60.5 kD。生物信息分析鉴定了真核生物和古细菌中的 TRM5 同源物；然而，在原核生物中没有发现显着的同源性，包括 TrmD 基因。

在 HeLa 细胞中，Powell 等人（2015）发现 TRMT5 蛋白位于线粒体内。

▼ 基因功能

Brule 等人（2004）发现，与细菌对应物 TrmD 不同，重组人 TRM5 甲基化 G37，无论位置 36 存在哪个核苷酸。与 TrmD 不同，人 TRM5 也在位置 37 甲基化肌苷。TRM5 对镁离子没有绝对需求，并且似乎作为单体发挥作用。

▼ 基因结构

Brule 等人（2004）确定 TRMT5 基因包含 5 个外显子，跨度 11 kb。

▼ 测绘

Nagase 等人的地图（2000）通过辐射杂交分析将 TRMT5 基因定位到 14 号染色体。通过基因组序列分析，布鲁尔等人（2004）将 TRMT5 基因定位到染色体 14q23.1。

▼ 分子遗传学

在 2 名不相关的周围神经病患者中，伴有不同程度的痉挛、运动不耐受和发育迟缓（PNSED；616539），其中一名患者先前由 Haller 等人报道过（1989），鲍威尔等人（2015）鉴定了 TRMT5 基因（611023.0001-611023.0003）中的复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，并根据家庭成员的 DNA 在家庭内进行分离。对患者来源的成纤维细胞和骨骼肌组织进行的逆转录引物延伸（RT-PEx）测定表明，与对照相比，mt-tRNA（Leu-CUN）的 G37 修饰减少，对表型更严重的患者效果更显着。此外，在酵母敲除模型中，两种错义突变都无法挽救有缺陷的线粒体呼吸活动，这与功能丧失一致。研究结果表明，TRMT5 负责人类线粒体 tRNA 分子中 G37 的修饰。

在患有 PNSED 的 2 姐妹中，Tarnopolsky 等人（2017）鉴定了 TRMT5 基因中的复合杂合突变（611023.0001 和 611023.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的；未进行功能研究。

Argente-Escrig 等人在 3 名无关的 PNSED 患者中进行了研究（2022）鉴定了 TRMT5 基因中的复合杂合突变（611023.0001 和 611023.0004）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 伴有不同程度痉挛、运动不耐受和发育迟缓的周围神经病
TRMT5、4-BP DEL、NT312（rs755184077）
Powell 等人在 2 名不相关的患者中（患者 73901，先前由 Haller 等人（1989）报道，以及患者 65205）患有周围神经病变，伴有不同程度的痉挛、运动不耐受和发育迟缓（PNSED；616539）（2015）鉴定了 TRMT5 基因中的复合杂合突变。两名患者均携带 4 bp 缺失（c.312_315del、NM_020810.3），导致 1 个等位基因发生移码和提前终止（Ile105SerfsTer4），并且在第二个等位基因上发生不同的致病性突变：c.872G-A 转变，导致 arg291 到 hiss（R291H; 611023.0002）和 c.872G-A 转变，导致 arg291 到 hiss（R291H; 611023.0002）和 c.872G-A 突变。 1156A-G 转变，分别导致 met386 到 val（M386V；611023.0003）的取代。两种错义突变均发生在高度保守的残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，根据家庭成员的 DNA 在家庭内进行隔离。包含 5,700 多个样本的内部外显子组数据库中不存在任何变体。在 ExAC 数据库中，c.312_315del 和 c.872G-A 被发现频率较低（分别为 0.0009 和 0.00004）。预计 Ile105SerfsTer4 突变会截断甲基转移酶基序上游的蛋白质，从而失去功能。对患者来源的成纤维细胞和骨骼肌组织进行的逆转录引物延伸（RT-PEx）测定表明，与对照相比，mt-tRNA（Leu-CUN）的 G37 修饰减少，对表型更严重的患者效果更显着。HeLa 细胞中 TRMT5 的下调也会产生类似的效果。此外，

在患有 PNSED 的 2 姐妹中，Tarnopolsky 等人（2017）鉴定了 TRMT5 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.312_315del 和 R291H（611023.0002）。通过全外显子组测序发现的突变发生在反式中。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Argente-Escrig 等人在 3 名无关的南欧血统患者中发现了 PNSED（2022）鉴定了 c.312_315del 和 c.665T-C 转换的复合杂合性，导致 D2 结构域（611023.0004）中高度保守的残基处发生 ile222 至 thr（I222T）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。I222T 在 gnomAD 数据库中曾经以杂合状态存在（241,828 个等位基因中的 1 个），而 c.312_315del 在 282,782 个等位基因中的 246 个等位基因中以杂合状态存在。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 伴有不同程度痉挛、运动不耐受和发育迟缓的周围神经病
TRMT5, ARG291HIS
对于 TRMT5 基因中的 c.872G-A 转变（c.872G-A, NM_020810.3）的讨论，导致 arg291-to-his（R291H）取代， Powell 等人在一名患有周围神经病（伴有不同程度的痉挛、运动不耐受和发育迟缓）的女性中发现了复合杂合状态（PNSED；616539）（2015），参见 611023.0001。Haller 等人之前曾报道过该患者（1989）。

Tarnopolsky 等人讨论了 TRMT5 基因中的 R291H 取代，该取代在 2 名患有 PNSED 的姐妹中以复合杂合状态发现（2017），参见 611023.0001。

.0003 伴有不同程度痉挛、运动不耐受和发育迟缓的周围神经病
TRMT5, MET386VAL
用于讨论 TRMT5 基因中的 c.1156A-G 转变（c.1156A-G, NM_020810.3），导致 met386 到 val（M386V）替换，即Powell 等人在一名患有周围神经病并伴有不同程度痉挛、运动不耐受和发育迟缓（PNSED; 616539）的男孩中发现了复合杂合状态（2015），参见 611023.0001。

.0004 伴有不同程度痉挛、运动不耐受和发育迟缓的周围神经病
TRMT5，ILE222THR（rs766935145）
用于讨论 TRMT5 基因中的 c.665T-C 转变（c.665T-C，NM_020810.3），导致 arg291 转变为 - Argente-Escrig 等人在 3 名患有不同程度痉挛、运动不耐受和发育迟缓的周围神经病的不相关患者中以复合杂合状态发现了他的（R291H）取代（PNSED; 616539）（2022），参见 611023.0001。