勒吉斯综合症； LGSS

1 型神经纤维瘤病样综合征； NFLS

有证据表明 Legius 综合征（LGSS）是由染色体 15q14 上的 SPRED1 基因（609291）杂合突变引起的。

▼ 描述

Legius 综合征（LGSS）是一种常染色体显性遗传疾病，与 I 型神经纤维瘤病（NF1; 162200）有一些相似之处，由神经纤维蛋白基因（613113）突变引起；然而，Legius 综合征不太严重。患有 Legius 综合征的人通常有多个牛奶咖啡斑，有时与皮肤褶皱雀斑、各种畸形特征（例如远距症或大头畸形）、脂肪瘤以及轻度学习障碍或注意力问题有关。Legius 综合征与神经纤维瘤、视神经胶质瘤、Lisch 结节或肿瘤倾向无关。SPRED1 基因编码 RAS-MAPK 通路的负调节因子，类似于神经纤维蛋白，因此可能被认为是 RAS 病（Brems 等人评论，2012）。

▼ 临床特征

Brems 等人（2007）描述了 5 个具有常染色体显性特征的家族，包括多个牛奶咖啡斑、腋窝雀斑、大头畸形和某些个体的 Noonan（163950）样面部畸形。尽管与 I 型神经纤维瘤病的表型相似，但没有患者的神经纤维蛋白基因发生突变。一些患者有学习困难或多动症。尽管没有患者患有神经纤维瘤或中枢神经系统肿瘤，但有几位患者患有脂肪瘤，并且在 37 名患者中观察到另外 3 种肿瘤（肺癌、儿童肾癌和结肠腺瘤）。

帕斯曼特等人（2009）报道了 5 个无亲属关系的法国家庭患有 NFLS。遗传为常染色体显性遗传。表型包括牛奶咖啡斑以及腋窝和腹股沟雀斑的高发率。其他可变特征包括脂肪瘤和学习障碍。未观察到面部畸形。由于没有患者患有神经纤维瘤或 Lisch 结节，Pasmant 等人（2009）建议将该病症命名为“Legius 综合征”。

斯珀洛克等人（2009）报道了 6 名患有 Legius 综合征的先证者。所有人都有皮肤色素改变，但没有人患有神经纤维瘤、Lisch 结节、畸形特征或学习障碍。两名患者的头围分别位于第 90 个百分位数和第 98 个百分位数。这 6 名先证者是从 85 名先证者队列中鉴定出来的，其皮肤色素变化与 NF1 一致，但没有神经纤维瘤。斯珀洛克等人（2009）指出，轻度色素表型在临床上与儿童期的 NF1 无法区分，并且没有主要的身体并发症和神经纤维瘤大大降低了任何 NF1 疾病相关的发病率，尤其是在成人中。这对于 NF1 家族的遗传咨询具有重大意义。

莱科克-范·斯皮克等人（2011）报道了一位母亲和她的 4 个孩子患有 Legius 综合征。母亲有口周和眼部色素沉着过度、距离过远、轻度上睑下垂和肌张力减退。所有患者都有智商下降或学习困难，并且大多数患有肌张力低下。所有人都有皮肤色素异常，但没有人患有 Lisch 结节或神经纤维瘤。

▼

Brems 等人通过对 2 个 Legius 综合征家族进行全基因组连锁分析进行作图（2007）发现该疾病与 15 号染色体存在连锁（最大多点参数 lod 评分为 4.8）。

▼ 分子遗传学

Brems 等人在 5 个不相关家族的受影响成员中发现了常染色体显性遗传表型，称为 1 型神经纤维瘤病样综合征（NFLS）（2007）在 SPRED1 基因中鉴定出 4 个不同的杂合突变（609291.0001-609291.0004）。对另外 86 名接受 NF1（162200）测试且结果呈阴性的患者进行筛查，发现了另外 7 种 SPRED1 突变（参见例如 609291.0005）。

帕斯曼特等人（2009）在患有 Legius 综合征的 5 个不相关的法国家庭的受影响成员中鉴定出 SPRED1 基因中的 5 个杂合截短突变（参见例如 609291.0005；609291.0006）。一名患者患上了儿童单核细胞急性白血病，但癌细胞没有表现出 SPRED1 的体细胞改变。在整个系列的 561 名临床诊断为 NF1 的先证者中，SPRED1 突变发生率为 0.5%。

斯珀洛克等人（2009）在 85 名先证者中的 6 名中鉴定出 6 种不同的杂合 SPRED1 突变（例如，609291.0007；609291.0008），这些先证者具有轻度 NF1 表型且无神经纤维瘤。6 个突变中有 5 个导致蛋白质被截短。

莱科克-范·斯皮克等人（2011）在 115 名患有 NF1 样综合征但没有 NF1 基因突变的患者中，有 6 名患者在 SPRED1 基因中发现了 6 种不同的杂合无义或移码突变。他们研究中最大的家族携带杂合移码突变（609291.0009）。Laycock-van Spyk 等人将他们的数据与早期研究（Spurlock 等人，2009）的数据相结合（2011）估计约 6% 的此类患者存在 SPRED1 突变。

斯宾塞等人（2011）使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）筛选了 510 名 NF1 阴性患者，这些患者有多个咖啡斑，有或没有雀斑，并且没有其他 NF1 迹象，是否存在 SPRED1 基因缺失。检测到四种不同的缺失，其中 2 个与 2 个家族的表型分离，另外 2 个明显是零星的。所有缺失都有不同的断点，其中 1 个包含 2 个邻近基因。510 名个体中有 36 名发现了点突变或 1 至 4 bp 插入/缺失突变。因此，在该队列中检测到的 40 个 SPRED1 突变中，缺失约占 10%，这表明应在候选患者中进行该基因的剂量分析。