SCY1 样蛋白 2； SCYL2

SCY1，酿酒酵母，2
包被囊泡相关激酶的同源物，104-KD；CVAK104
KIAA1360

HGNC 批准的基因符号：SCYL2

细胞遗传学位置：12q23.1 基因组坐标（GRCh38）：12:100,267,177-100,341,715（来自 NCBI）

▼ 描述

SCYL2 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在网格蛋白包被的囊泡中表达（Conner 和 Schmid，2005）。

▼ 克隆和表达

通过寻找编码大脑中表达的大蛋白的 cDNA，Nagase 等人（2000）获得了编码SCYL2的部分cDNA，他们将其称为KIAA1360。推导的 796 个氨基酸序列包含一个激酶结构域。RT-PCR 在肺中检测到高表达，在所有其他成人和胎儿组织以及测试的特定脑区域中检测到中度至高表达。

通过对牛脑衔接蛋白制剂进行定向蛋白质组学和质谱分析，然后进行 EST 数据库分析，Conner 和 Schmid（2005）获得了编码人 SCYL2 的全长 cDNA，他们将其称为 CVAK104。推导的 933 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 104 kD。它包含一个 N 端丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，后跟 2 个弱网格蛋白结合基序（DLL）、一个预测的卷曲螺旋结构域和一个介导与 EPS15（600051）同源结构域相互作用的 NPF 基序。人类 CVAK104 与其小鼠和大鼠同源物具有约 93% 的氨基酸同一性。牛脑裂解物的免疫印迹分析检测到一种 104 kD 的蛋白质，该蛋白质主要与分离的网格蛋白包被的囊泡膜相关并共同分级。

▼ 基因功能

Conner 和 Schmid（2005）发现人类 CVAK104 直接与网格蛋白和质膜接头 AP2 结合。激酶测定显示，CVAK104 以聚（L）-赖氨酸刺激的方式磷酸化自身和 AP2 的 β-2 适应素亚基（AP2B1；601025）。

▼ Mapping

Gross（2015）根据 SCYL2 序列（GenBank BC063798）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SCYL2 对应到染色体 12q23.1。

▼ 分子遗传学

在来自中东血统的无关近亲家庭的 2 个先证者中，患有先天性神经源性关节弯曲症 4 型，胼胝体发育不全（AMC4; 618766），Seidahmed 等人（2020）鉴定了 SCYL2 基因（616365.0001 和 616365.0002）中无义或移码突变的纯合性。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。每个家庭都有其他患者受到类似的影响，但 DNA 无法用于研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计这两种变体都会导致 SCYL2 功能丧失。作者指出，患者的中枢神经系统和周围神经系统均受累。

▼ 动物模型

金格拉斯等人（2015）发现小鼠 Scyl2 基因的神经元特异性靶向破坏导致围产期死亡率增加。存活到成年的突变小鼠表现出生长迟缓和严重的感觉运动缺陷。这些小鼠的神经系统缺陷与多个神经元群的退化有关，最明显的是海马 CA3 锥体神经元，这是由突触处钙渗透性谷氨酸受体过度激活引发的兴奋性毒性所致。突变小鼠中保留了多种网格蛋白介导的功能和溶酶体途径，表明 Scyl2 具有孤立的功能。这些发现证明了 SCYL2 在调节神经元功能和存活中的重要作用，并表明 SCYL2 在调节发育中大脑的兴奋性信号传导中发挥着作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 先天性多关节挛缩症 4，神经源性，具有胼胝体
SCYL2、ARG36TER 发育
Seidahmed 等人在一名 8 个月大的男婴（患者 1）中，出生于沙特近亲结婚父母（家庭 1），患有神经源性多发性先天性关节弯曲症，伴有胼胝体发育不全（AMC4；618766）（2020）在 SCYL2 基因的外显子 2 中发现了纯合 c.106C-T 转换（c.106C-T, NM_017988.4），导致蛋白激酶结构域之前发生 arg36 到 ter（R36X）的取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。它是根据 gnomAD 数据库进行过滤的。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。

.0002 先天性多发性关节炎 4，神经源性，伴有胼胝体发育
SCYL2，1-BP DUP，1624G
Seidahmed 等人在一名 6 岁女孩（患者 5）中，出生于阿曼近亲父母（家庭 2），患有神经源性多发性先天性关节弯曲症，伴有胼胝体发育不全（AMC4；618766）（2020）在 SCYL2 基因的外显子 12 中发现了纯合 1-bp 重复（c.1624dupG, NM_017988.4），导致移码和提前终止（Val542GlyfsTer16）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库或包含 973 个种族匹配对照的内部数据库中都没有发现它。有 3 名类似患者的家庭成员，但无法从这些患者身上获得 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。