髓鞘质转录因子 1-L样； MYT1L

KIAA1106

HGNC 批准的基因符号：MYT1L

细胞遗传学位置：2p25.3 基因组坐标（GRCh38）：2:1,789,113-2,331,275（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

金等人（1997）克隆全长小鼠 Myt1l。推导的 1,182 个氨基酸的蛋白质具有一个 N 末端锌指、2 个串联的中央锌指和 3 个 C 末端锌指。对发育中的大鼠大脑进行 Northern 印迹分析，检测到 Myt1l 从胚胎第 15 天开始表达，在分娩时表达达到最大，随后在成年大脑中降至较低但可检测的水平。Northern 印迹分析检测到成人大脑和脊髓中的 Myt1l 表达最高，但在神经胶质细胞中则不然，这表明中枢神经系统中的 Myt1l 表达仅限于神经元。出生后第 3 天颈脊髓的原位杂交揭示了 Myt1l 表达模式与仅在神经元中的表达一致。

Kikuno 等人通过对从尺寸分级的成人大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1999）获得了部分 MYT1L 克隆，他们将其命名为 KIAA1106。推导的 1,016 个氨基酸序列与小鼠 Myt1l 具有高度相似性。RT-PCR 分析检测到成人和胎儿全脑、成人脊髓以及所有受检查的特定成人大脑区域中表达最高。在成人睾丸中检测到较低的表达，但在检查的其他外周组织中未检测到表达。

德罗克等人（2015）发现 MYT1L 基因在人类胎儿大脑中高表达，而在成人大脑的各个区域，如皮质、纹状体和小脑中表达水平较低。在斑马鱼直系同源物 myt1la 和 myt1lb 中观察到神经发生过程中的类似表达。

布兰切特等人（2017）报道称，MYT1L 在成人大脑皮层中的表达水平显着高于海马、基底神经节和下丘脑，以及在怀孕后 15 至 16 周（wpc）的多个下丘脑结构中的表达水平，并在 21 wpc 时表达显着降低。

▼

通过 PCR 对一组人类/啮齿动物细胞系进行绘图，Kim 等人（1997）将 MYT1L 基因对应到 2 号染色体。他们将小鼠 Myt1l 基因对应到 12 号染色体的一个区域，该区域与人类染色体 2p24 具有同源性。

▼ 基因功能

Vierbuchen 等人（2010）假设神经谱系特异性转录因子的组合表达可以直接将成纤维细胞转化为神经元。Vierbuchen 等人从 19 个候选基因库开始（2010）鉴定出仅 3 个因子的组合，Ascl1（100790）、Brn2（600494）和 Myt1l，足以在体外快速有效地将小鼠胚胎和出生后成纤维细胞转化为功能性神经元。这些诱导的神经元细胞表达多种神经元特异性蛋白质，产生动作电位，并形成功能性突触。

庞等人（2011）表明 POU3F2（600494）、ASCL1 和 MYT1L 最早在转基因激活后 6 天就可以从人类多能干细胞产生功能性神经元。当与 NEUROD1（601724）结合时，这些因子还可以将胎儿和出生后的人类成纤维细胞转化为诱导神经元细胞，表现出典型的神经元形态并表达多种神经元标记物，即使在外源转录因子下调后也是如此。重要的是，绝大多数人类诱导的神经元细胞能够产生动作电位，并且当与原代小鼠皮质神经元共培养时，许多细胞成熟以接受突触接触。庞等人（2011）得出结论，非神经元人类体细胞以及多能干细胞可以通过谱系决定转录因子直接转化为神经元。

尤等人（2011）证明，人成纤维细胞中 miR9/9*（参见 611186）和 miR124（609327）的表达诱导其转化为神经元，这一过程由 NEUROD2（601725）促进。进一步添加神经源性转录因子 ASCL1（100790）和 MYT1L 增强了转化率和转化神经元的成熟，而没有上述 microRNA 的这些转录因子的表达是无效的。尤等人（2011）得出的结论是，涉及 miR9-1 到 miR9-3 和 miR124 的遗传回路可以在神经命运决定中发挥指导作用。

通过研究小鼠成纤维细胞重编程为神经元，Mall 等人（2017）发现泛神经元特异性转录因子Myt1l通过直接抑制除神经元程序之外的许多不同的体细胞谱系程序来发挥其原神经元功能。Myt1l 的抑制功能是通过将含有 Sin3b（607777）的复合物募集到 N 端结合域来介导的。与其抑制功能一致，Myt1l 的基因组结合位点在神经元和成纤维细胞中相似，并且优先处于开放染色质构型。Myt1l 通过沉默几个成员（包括 Hes1（139605））来抑制 Notch 信号通路（参见 190198）。在发育中的小鼠大脑中急性敲低 Myt1l 模仿了 Notch 功能获得表型，表明 Myt1l 允许新生神经元在正常发育过程中逃避 Notch 激活。原代有丝分裂后神经元中 Myt1l 的缺失会解除对非神经元程序的抑制，并损害神经元基因表达和功能，表明许多体细胞谱系程序受到 Myt1l 积极且持续的抑制，以维持神经元身份。

▼ 分子遗传学

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 39（MRD39；616521）的 12 岁女孩中，de Ligt 等人（2012）在 MYT1L 基因（613084.0001）中发现了一个从头剪接位点突变。该患者是从 100 名接受外显子组测序的严重智力障碍患者中确定的。没有对该变体进行功能研究。

De Rocker 等人在一名患有 MRD39 的 13 岁男孩中（2015）鉴定了 MYT1L 基因中的从头杂合截短突变（Y639X; 613084.0002）。

Blanchet 等人利用三重外显子组测序和 Genematcher 促进的合作（2017）鉴定了 9 名智力发育受损和肥胖的患者，与 MRD39 一致，他们的 MYT1L 基因发生突变，包括 4 例功能丧失和 5 例错义（参见例如 613084.0003 和 613084.0005）突变。结构模型预测错义突变会破坏 MYT1L 与 DNA 的结合。使用敲除细胞系，MYT1L 功能丧失被证明会导致神经发育基因的表达失调。敲低斑马鱼模型显示视前神经内分泌区域催产素（167050）表达缺失，这可能解释了 MYT1L 突变如何导致肥胖。

Loid 等人在一名患有 MRD39 和早发性肥胖的 13 岁男孩中（2018）鉴定了 MYT1L 基因中的从头杂合移码缺失（613084.0004）。该突变通过全基因组测序鉴定，并通过桑格测序证实。该移码变异并不存在于千人基因组计划、ExAC、SweGen 或 SISu 计划数据库中，但在 gnomAD 数据库中非洲人口的 8,696 个等位基因中的 1 个中被发现。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 常染色体显性智力发育障碍 39
MYT1L，2636+1G-A
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 39（MRD39；616521）的 12 岁女孩中，de Ligt 等人（2012）鉴定了 MYT1L 基因中的从头杂合 c.2636+1G-A 转变（c.2636+1G-A, NM_015025.2）。没有对该变体进行功能研究。

.0002 常染色体显性智力发育障碍 39
MYT1L、TYR639TER
对于一名患有常染色体显性智力发育障碍 39（MRD39; 616521）的 13 岁男孩，De Rocker 等人（2015）鉴定了 MYT1L 基因中的从头杂合 c.1917T-G 颠换（c.1917T-G, NM_015025.2），导致 tyr639-to-ter（Y639X）取代。

.0003 常染色体显性智力发育障碍 39
MYT1L、ARG569GLN
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 39 和早发性肥胖（MRD39; 616521）的 9 岁男孩（患者 2；DECIPHER ID 279017）中，Blanchet 等人（2017）鉴定了 MYT1L 基因中的从头杂合转变（g.1915795C-T, GRCh37），导致 arg569 到 gln（R569Q）取代。

.0004 常染色体显性智力发育障碍 39
MYT1L、10-BP DEL、NT2215
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 39 和早发性肥胖（MRD39; 616521）的 13 岁男孩中，Loid 等人（2018）在 MYT1L 基因中发现了一个从头杂合的 10 bp 缺失（c.2215_2224delACGCGCTGCC, NM_015025）。删除导致移码和翻译提前终止（Thr739AlafsTer7）。该突变经全基因组测序鉴定并经桑格测序证实，在千基因组计划、ExAC、SweGen 或 SISu 计划数据库中不存在，但在 gnomAD 数据库中非洲人口的 8,696 个等位基因中的 1 个中发现。

.0005 常染色体显性智力发育障碍 39
MYT1L、HIS560TYR
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 39 和早发性肥胖（MRD39; 616521）的 10 岁男孩（患者 3；DECIPHER ID 279061）中，Blanchet 等人（2017）鉴定了 MYT1L 基因中的从头杂合转变（g.1915823G-A, GRCh37），导致 his560 到 tyr（H560Y）取代。