肾病3； NPHP3

NPH3

nephronophthisis-3 是由染色体 3q22 上的 NPHP3 基因（608002） 的纯合或复合杂合突变引起的。

有关肾结核的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 NPHP1（256100）。

▼ 临床特征

肾痨是一种常染色体隐性遗传囊性肾病，是儿童肾衰竭最常见的单基因原因。奥姆兰等人（2000）描述了这种疾病的一种形式，即青少年肾结核，他们认为通过临床和遗传学发现，这种疾病明显不同。他们评估了 340 名委内瑞拉近亲亲属的临床症状和肾脏病理学。大多数患者在第一次就医时都患有贫血症。将终末肾衰竭的发作与青少年肾结核的历史样本进行比较。青少年肾结核患者的终末肾衰竭发病时间明显晚于青少年肾结核患者（中位年龄 13.1 岁；四分位边界分别为 16.0 岁和 25.0 岁；四分位边界分别为 11.3 岁和 17 岁）。3年; Wilcoxon 检验 P = 0.0069）。奥姆兰等人（2000） 的结论是，青少年肾结核的组织学表现通常与青少年肾结核的组织学表现没有区别。

青少年 NPHP 的肾脏病理学特征为肾小管基底膜改变、肾小管萎缩和扩张、硬化性肾小管间质性肾病以及主要发生在皮质髓质交界处的肾囊肿（Olbrich 等，2003）。

辛普森等人（2009） 报道了来自 6 个旧秩序阿米什家庭的 12 名婴儿患有致命的新生儿肾结核-3。所有 12 名未受影响的父母都是 19 世纪居住在该社区的一对共同祖先夫妇的后裔。大多数妊娠与羊水过少有关。临床特征包括囊性肾脏、低位耳朵和小肺伴呼吸功能不全。据报道，一名婴儿患有反位症，两名婴儿患有膀胱缺失。辛普森等人（2009）指出，由于疾病的严重性，很少有受影响的婴儿接受过完整的医学评估，并且没有尸检信息。因此，可能存在其他肾外表现。

托里等人（2009）报道了 7 名先证者患有基因证实的婴儿期发病的 NPHP3。发病时的中位年龄为 30 个月（范围 2 至 48 个月），终末期肾病的中位年龄为 36 个月（范围 6 至 52 个月）。除 1 名患者外，所有患者均患有高血压。肾脏超声检查显示所有患者的肾脏均呈高回声，肾脏大小各异，但只有 2 例患者存在肾囊肿。6 例肾活检显示弥漫性肾小管间质病变，部分皮质小管呈囊性扩张。两名患者表现出基底膜增厚和分裂，这是幼年 NPHP 的特征。在所有病例中均观察到动脉壁明显增厚。所有患者均表现出肾外表现，除 1 名患者外，所有患者均出现肝脏受累和肝纤维化。

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Omran 等人通过对委内瑞拉近亲进行全基因组扫描进行绘图（2000） 将青少年肾结核的基因定位于 3q22 上的纯合性区域，位于侧翼标记 D3S1292 和 D3S1238 之间 2.4 cM 的关键遗传区间内。D3S1273 的最大对数值为 5.90（最大重组分数为 0.035）。

奥姆兰等人（2002） 证明了 Senior-Loken 综合征（NPHP 伴有色素性视网膜炎）与 NPHP3（SLSN3; 606995） 对应到 3q 相同区域的联系。

▼ 分子遗传学

Olbrich 等人（2003） 报道了一种新基因 NPHP3 的鉴定，该基因编码一种 1,330 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与肾囊肿蛋白-1（607100） 相互作用，肾囊肿蛋白是肾痨-1（NPHP1; 256100） 中的突变蛋白。他们描述了孤立性肾结核家族和伴有肝纤维化或绦虫视网膜变性的肾结核家族中 NPHP3 基因（608002.0001-608002.0003） 的突变。

Simpson 等人在来自 6 个旧秩序阿米什家庭的 12 名患有致命性新生儿肾结核 3 的婴儿中进行了研究（2009） 鉴定出 NPHP3 基因中的纯合无义突变（R702X; 608002.0009）。

托里等人（2009） 在 43 名不相关的先证者中，有 7 名（16%） 发现了 9 种不同的 NPHP3 突变，这些先证者患有婴儿期发病的 NPHP 并在 5 岁之前出现终末期肾衰竭。在 16 个（37%） 个家族中发现了 INVS 基因中的 13 种不同突变（参见，例如 243305.0003-243305.0005）。总体而言，与 NPHP3 突变的患者相比，INVS 突变的患者恶化速度更快，并且 NPHP3 突变的患者往往出现肝脏异常。

▼ 动物模型

Olbrich 等人（2003） 发现 Nphp3 中的纯合错义突变可能是导致小鼠 pcy 多囊肾病表型的原因。pcy 小鼠的干预研究显示，通过改变蛋白质摄入量和给予甲泼尼龙可产生有益效果（Aukema 等人，1992 年；Tomobe 等人，1998 年；Gattone 等人，1995 年），提出了人类 NPHP3 的治疗策略。