血小板减少症4; THC4

血小板减少症，常染色体显性遗传，4

有证据表明常染色体显性非综合征性血小板减少症 4（THC4） 是由染色体 7p15 上 CYCS 基因（123970） 的杂合突变引起的。

有关血小板减少症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 313900。

▼ 临床特征

莫里森等人（2008） 描述了一个 6 代谱系分离的常染色体显性血小板减少症。 受影响个体的血小板计数范围为 73 至 167，参考区间为 150 至 430。血小板减少症的临床表现不存在或轻微。 受影响的个体具有正常的寿命、生育能力和健康状况，没有神经退行性、肌肉、眼睛、肾脏疾病或糖尿病的证据。

德罗科等人（2014） 报道了一个 3 代意大利家庭，其中 4 人患有血小板减少症。 先证者是一名通过常规血检确定的 3 岁男孩。 在所有受影响的家庭成员中，外周血涂片显示血小板大小和形态正常。 没有人出现与血小板减少症相关的出血异常或血液学或血液外缺陷。

内山等人（2018） 报告了一个家庭中有 6 名患有轻度非综合征性血小板减少症的家庭成员，该家庭也因 A 型血友病进行隔离（306700）。 受影响个体的血小板计数范围为 70-80 x 10（9）/L。 血小板形态和其他全血细胞计数结果正常。

▼ 遗传

Morison 等人报道的血小板减少症家族遗传模式（2008） 和德罗科等人（2014） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在患有血小板减少症的家庭受影响成员中，Morison 等人（2008） 鉴定了 CYCS 基因外显子 2 中核苷酸 132 处的 G 到 A 转变，导致 gly42 到 Ser（G42S; 123970.0001） 取代（Morison 等人（2008） 根据不计算起始子蛋氨酸的编号系统报告了取代为 G41S。）细胞色素 c 是一种高度保守的蛋白质，甘氨酸 42 在 113 个真核生物物种中是不变的。 受影响家庭成员的外周血含有与对照组相同比例的未成熟血小板，表明血小板寿命没有缩短。 然而，未成熟血小板的绝对数量较低，表明产量减少。 一名 76 岁受影响个体的骨髓显示髓内裸露巨核细胞核和血小板，表明巨核细胞生成失调，血小板过早释放到骨髓空间而不是血窦中。

De Rocco 等人在意大利一个患有血小板减少症家庭的 4 名受影响成员中（2014） 鉴定了 CYCS 基因中的杂合错义突变（Y48H; 123970.0002）。 酵母和小鼠敲除细胞的体外研究表明，Y48H 和 G42S 突变都会降低线粒体呼吸频率并增加细胞凋亡。

Uchiyama 等人使用全外显子组测序（2018） 在一名患有常染色体显性非综合征性血小板减少症的 64 岁日本女性中，鉴定出 CYCS 基因 3 bp 缺失的杂合性（c.301_303del；123970.0003），该女性患有 X 连锁血友病 A 的家系。所有 5 名患有血小板减少症的家庭成员都患有该变异，而 4 名未受影响的家庭成员则没有。 桑格测序证实了该变异及其分离。 使用酵母模型系统，该变体被证明会导致细胞色素 c 蛋白表达减少和线粒体呼吸链功能缺陷。