佩吉特骨病 5，青少年发病； PDB5

青少年佩吉特病；JPD
皮质增生症青少年高磷酸盐血症
家族性特发性高磷酸盐
血症、慢性先天性特发性骨扩张症、家族性

有证据表明 Paget 骨 5 病（PDB5）（也称为幼年 Paget 病）是由于染色体 8q24 上的 TNFRSF11B 基因（602643）纯合或复合杂合突变引起的骨保护素缺乏所致。

▼ 描述

Paget 骨病 5 是一种常染色体隐性遗传、青少年发病的 Paget 病，是一种由骨吸收和形成异常引起的骨骼疾病。临床表现包括身材矮小、进行性长骨畸形、骨折、椎体塌陷、颅骨增大和骨质增生伴进行性耳聋。存在表型变异，一些患者在婴儿期就出现，而另一些则在儿童期后期出现（Naot 等人的总结，2014）。

有关佩吉特骨病遗传异质性的讨论，请参见 167250。

▼ 临床特征

巴克温（Bakwin）和艾格峰（1956）以及巴克温（Bakwin）等人（1964）描述了一种家族性疾病，从生命早期就表现出头部大、四肢扩张和弯曲。碱性磷酸酶升高。长骨因骨质疏松和粗小梁而大大扩张。颅骨明显增厚，骨密度增加。肌肉无力可能是惊人的。在巴克温的家庭中，波多黎各血统的两个姐妹受到了严重影响。两人都患有视网膜变性。其中之一，变化包括血管样条纹。父母是堂兄弟姐妹，母亲受到轻微影响。如果没有进行 X 光检查，她身上的发现可能就不会被发现。作者认为这与 Swoboda（1958）和 Choremis 等人在 2 姐妹中描述的青少年皮质骨肥大变形症和 Choremis 等人描述的情况相同（1958）一名 11 岁男孩患佩吉特病。Caffey（1961）和 Rubin（1964）介绍了案例。

范科尼等人（1964）描述了一名年轻巴西男性的 X 射线和组织学变化，并建议将其命名为熟悉性骨松弛症。Stemmermann（1966）称为家族性骨扩张症的病症似乎是相同的。他的病例是波多黎各血统的兄弟姐妹，年龄分别为 2 岁和 3 岁。

Eyring 和 Eisenberg（1968）描述了具有夏威夷、菲律宾和波多黎各混血血统的兄妹。骨骼脆弱、牙齿过早脱落和侏儒症是其特征。据认为存在增加的骨形成和破坏。酸性和碱性磷酸酶以及亮氨酸氨肽酶均升高。血液和尿液中羟脯氨酸增加以及高尿酸血症也被证实。汤普森等人（1969）和 Smith（1976）进一步报道了 Eyring 和 Eisenberg（1968）所描述的兄妹。辛格等人（1994）对同一家庭进行了 20 年的跟踪调查。8 名同胞中，有 3 名受到影响。一位兄弟，36 ，仅有 X 线检查征象。第二个受影响的兄弟因含钙结石而患有复发性肾绞痛。

Caffey（1973）回顾了分布在 10 个家庭的 14 名患者的研究结果。

戈洛布等人（1996）对一名患有异常轻微的青少年佩吉特病的 21 岁智障女性进行了广泛的调查。1.5岁时，她的下肢开始出现进行性弯曲畸形。双侧股骨和双侧胫骨的非外伤性骨折发生在 9 至 14 岁之间。成年后，皮质增厚、骨质硬化和弯曲会影响这些骨骼。血清碱性磷酸酶活性持续升高。他们发现她的血清骨钙素（112260）和尿羟脯氨酸和吡啶啉：脱氧吡啶啉活性也增加。骨骼组织病理学被认为与经典佩吉特骨病有很大不同。电子显微镜显示没有细胞质或核内含物。怀特等人。

纳奥特等人（2014）报道了 2 名无关的 PDB5 患者。一名3.5岁男孩，父母是土耳其近亲所生，患有严重表型，发育迟缓、身材矮小、短头畸形、四肢弯曲、严重感音神经性听力损失且无法说话。实验室研究显示碱性磷酸酶增加。帕米膦酸治疗可减轻疼痛。第二名患者受到的影响较轻。他在婴儿期经常骨折，运动发育迟缓。19岁时，他需要轮椅才能长途行走，患有桶形胸、长骨畸形、脊柱后凸、身材矮小和听力丧失。X光片显示颅骨板板间隙扩张，伴有斑驳矿化，椎体和骶髂关节强直，肱骨缩短，皮质增厚，以及颞骨的硬化和脱矿质区域。他的视网膜上也有血管样条纹和黄斑疤痕。实验室研究显示碱性磷酸酶升高，维生素 D 降低。

▼ 临床管理

Singer 等人（1994）报道了依替膦酸二钠治疗这种疾病的益处。

斯平德勒等人（1992）描述了一名 38 岁女性的病例，她因这种疾病而患有 24 年来进行性骨骼畸形。双磷酸盐治疗导致血清碱性磷酸酶下降，骨痛缓解，皮肤温度恢复正常。

坎迪等人（2005）报道了使用重组骨保护素治疗一名 31 岁妇女和她 24 岁兄弟的青少年佩吉特病，最初由 Cundy 等人描述（2002）。两名患者均在 5 岁左右开始出现骨骼畸形，到 15 岁时，两人都必须坐轮椅。由于广泛的椎骨畸形以及严重的髋臼前突、身材矮小、大头畸形和耳聋，两人都患有严重的后凸畸形。每周一次皮下注射剂量为每公斤体重 0.3 至 0.4 毫克，可抑制骨吸收（通过 N-端肽排泄进行评估）。治疗 15 个月后，一名患者的桡骨量增加了 9%，另一名患者增加了 30%，骨骼二磷酸盐保留量分别减少了 37% 和 55%，并且影像学有所改善。

▼ 遗传

Naot等人报道的PDB5在家族中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Whyte 等人在 2 名青少年佩吉特病患者中进行了研究（2002）鉴定了 TNFRSF11B 基因中的致病性纯合缺失（602643.0001）。

在一个伊拉克血统的近亲家庭中，Cundy 等人（2002）发现所有 3 名患有特发性磷酸酯酶过多症的同胞在 TNFRSF11B 基因的外显子 3 中存在 3 bp 读码框内缺失，导致天冬氨酸残基丢失（602643.0002）。重组野生型和突变型骨保护素（OPG） cDNA 在人肾上皮细胞中表达，并从条件培养基中收集分泌的 OPG。骨吸收的体外测量表明，野生型 OPG 抑制骨吸收，而突变型则不然，证实这是一种失活突变。

冲等人（2003）研究了 8 名青少年佩吉特病患者，并鉴定了其中 5 名患者 TNFRSF11B 基因突变的纯合性。半胱氨酸残基中的错义突变（参见例如602643.0003）预计会对配体结合区域造成重大破坏，与严重的表型相关，其中在18个月大之前出现畸形并导致严重残疾。配体结合域中的非半胱氨酸错义突变（参见例如 602643.0004）与中间表型相关，即 5 岁左右出现畸形，长骨骨折发生率增加。外显子 5（602643.0005）中的插入/缺失突变与最温和的表型相关。冲等人（2003）得出结论，TNFRSF11B 突变占大多数，但不是全部，

Naot 等人在 2 名不相关的 PDB5 患者中（2014）在 TNFRSF11B 基因中发现了 2 个不同的纯合突变（602643.0006 和 602643.0007）。一名表型更严重的患者存在大量基因内缺失，导致蛋白质被严重截短，预计将失去功能。