Parkin 核心调控基因； PACRG

HGNC 批准的基因符号：PACRG

细胞遗传学定位：6q26 基因组坐标（GRCh38）：6:162,727,132-163,315,500（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

在对 Parkin（PARK2; 602544）启动子区域进行分析时，West 等人（2003）鉴定了以相反方向转录的部分 PACRG 序列。通过数据库分析，脑、肾、睾丸和心脏的 RT-PCR，以及脑 cDNA 文库的 5-prime RACE，West 等人（2003）克隆了全长 PACRG。推导的 257 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 29 kD。PACRG 序列显示了与泛素/蛋白酶体系统的潜在联系。Northern 印迹分析在除胎盘之外的所有检查组织中检测到 1.4 kb 转录物。对小鼠和人脑提取物以及神经母细胞瘤细胞系的蛋白质印迹分析检测到 PACRG 以 30 kD 的表观分子质量迁移。

▼ 基因功能

West 等人通过检测转染神经母细胞瘤细胞系的双报告质粒的激活情况（2003）在重叠的 PACRG/parkin 启动子区域内鉴定了一个 35 bp 的双向转录激活位点。使用凝胶位移测定，他们发现跨越激活区域内 MYC（190080）共有位点的探针与黑质核提取物中包含的蛋白质结合。在此测定中，跨越 AP4（600743）和 GC 丰富区域的探针不与核蛋白相互作用。

▼ 基因结构

West 等人（2003）确定 PACRG 基因包含 5 个外显子，跨度约为 600 kb。PACRG 和 Parkin 在相反的 DNA 链上以头对头的方式连接，并共享一个共同的 5 引物侧翼启动子区域。双向转录激活的假定区域包含一个 AP4 样位点、一个富含 GC 的区域和一个 MYC 样位点。

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通过基因组序列分析进行绘图，West 等人（2003）将 PACRG 基因定位到染色体 6q25-q27。

▼ 分子遗传学

Mira 等人在 197 个越南单纯性麻风病家庭（即有 2 名未受影响的父母和 1 名受影响的孩子的家庭）中使用了定位克隆策略（2004）发现麻风病（参见 607572）与 PARK2 和 PACRG 共享的 5 素调节区中的 17 个标记之间存在显着关联。拥有 17 个风险等位基因中的 2 个或多个对麻风病具有高度预测性，特别是标记为 PARK2_e01（-2599）和 rs1040079 的 SNP 标记，P 值使用基因组对照计算（Devlin 和 Roeder，1999）。米拉等人（2004）在 587 例巴西麻风病病例和 388 例未受影响的对照中证实了这些结果。RT-PCR 分析检测到 PARK2 和 PACRG 在组织（包括免疫组织）中广泛表达，并表明，除了常见的双向启动子之外，基因特异性转录激活剂可能参与调节细胞和组织特异性基因表达。此外，还发现 PARK2 以及较小程度的 PACRG 在雪旺细胞和巨噬细胞中表达，而雪旺细胞和巨噬细胞是麻风病病原体麻风分枝杆菌的主要宿主细胞。米拉等人（2004）指出，这两个基因都与泛素介导的蛋白水解系统有关，迄今为止，该系统在麻风病发病机制和人类宿主麻风分枝杆菌控制的研究中很少受到关注。

马尔霍特拉等人（2006）研究了印度麻风病患者的种族同质群体，并对照 PARK2 和 PACRG 共同调控区域中 SNP 的关联。经过 Bonferroni 校正后，他们发现没有显着的关联，这与 Mira 等人报告的越南和巴西人群的发现形成鲜明对比（2004）。马尔霍特拉等人（2006）得出的结论是，与这些 SNP 相关的风险在不同人群中有所不同。

Alter 等人使用多变量分析（2013）重复了 Mira 等人的研究结果（2004）显示了越南人群中共享的 PARK2 和 PACRG 启动子区域的易感位点。他们还发现，其中 2 个 SNP，rs1333955 和 rs2023004，与印度北部人群的麻风病易感性相关。群体在连锁不平衡方面存在差异，这可能解释了两个群体之间单变量分析的差异。两个人群中的年轻患者之间也存在更强的相关性。

▼ 群体遗传学

Bakija-Konsuo 等人（2011）发现 PARK2 和 PACRG 启动子区域 rs1040079 和 rs9356058 中 2 个调控多态性的频率在 2 个孤立的克罗地亚岛屿群体 Mljet 和 Rab 中存在差异。杜布罗夫尼克附近的姆列特岛是根据检疫政策建立的中世纪麻风病院所在地，而北部的拉布则没有麻风病患者的记录。与 Rab 群体相比，Mljet 群体中 rs9356058 等位基因 C 的频率显着更高，rs1040079 等位基因 A 的频率也明显增加。巴基贾-孔索等人（2011）提出，Mljet 人群中保护性等位基因频率的增加可能是由于接触麻风病而导致的正选择。

▼ 动物模型

quaking（存活）小鼠 qk（v）是一种自发隐性小鼠突变体，在 17 号染色体近端区域缺失约 1.1 Mb。该缺失影响 3 个基因的表达：quaking（Qk; 609590）、Pacrg 和 Parkin。由此产生的表型，包括中枢神经系统髓鞘形成障碍和雄性不育，分别是由于 Qk 表达减少和 Pacrg 表达完全缺乏所致。由于 Pacrg 是精子鞭毛（一种特殊类型的活动纤毛）正确发育所必需的，Wilson 等人（2010）分析了 qk（v）突变小鼠，以寻找纤毛功能障碍的证据。组织学和磁共振成像分析表明，qk（v）突变小鼠受到获得性交通性脑积水（HC）的影响。轴丝微管结构和纤毛细胞密度正常，纤毛长度与野生型同窝仔鼠相似。与野生型同窝对照小鼠相比，qk（v）突变小鼠的室管膜纤毛搏动频率和纤毛介导的血流减少。Pacrg 的转基因表达对于纠正这种缺陷并挽救 qk（v）突变体中的 HC 表型是必要且充分的。作者得出结论，Pacrg 是运动纤毛功能所必需的，并且可能参与人类纤毛病的发病机制，例如 HC、弱精子症和原发性纤毛运动障碍。Pacrg 的转基因表达对于纠正这种缺陷并挽救 qk（v）突变体中的 HC 表型是必要且充分的。作者得出结论，Pacrg 是运动纤毛功能所必需的，并且可能参与人类纤毛病的发病机制，例如 HC、弱精子症和原发性纤毛运动障碍。Pacrg 的转基因表达对于纠正这种缺陷并挽救 qk（v）突变体中的 HC 表型是必要且充分的。作者得出结论，Pacrg 是运动纤毛功能所必需的，并且可能参与人类纤毛病的发病机制，例如 HC、弱精子症和原发性纤毛运动障碍。