白血病、急性髓系白血病; AML
白血病，急性髓性白血病
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白血病、急性髓系白血病、易感性，包括
▼ 正文
有证据表明急性髓系白血病 ( AML ) 可能是由染色体 19p13 上的 CEBPA 基因 ( 116897 ) 杂合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。
在AML病例中发现了多个基因的体细胞突变，例如 CEBPA、ETV6 ( 600618 )、JAK2 ( 147796 )、KRAS2 ( 190070 )、NRAS ( 164790 )、HIPK2 ( 606868 )、FLT3 ( 136351 )、TET2 ( 612839 )、ASXL1 ( 612990 )、IDH1 ( 147700 )、CBL ( 165360 )、DNMT3A ( 602769 )、NPM1 ( 164040 )、SF3B1 ( 605590 ) 和 KIT ( 164920 ) 基因。AML的其他原因包括染色体易位产生的融合基因；例如，参见600358和159555。
罹患急性髓系白血病的易感性可能是由某些基因的种系突变引起的，包括 GATA2 ( 137295 )、TERC ( 602322 ) 和 TERT ( 187270 )。
AML也可能是遗传性疾病表型谱的一部分，包括由 RUNX1 基因突变 (151385) 引起的伴有骨髓恶性肿瘤的血小板疾病 (FPDMM; 601399 )，以及端粒相关的肺纤维化和/或骨髓衰竭 ( PFBMFT1, 614742和 PFBMFT2, 614743 )，由 TERT 或 TERC 基因突变引起。
▼ 临床特征
希尔兹等人(2003)发表了一份关于急性髓系白血病的病例报告，该病例在一名先前健康的 25 个月大男孩中表现为双侧眼眶髓系肉瘤（或绿色瘤）。骨髓活检显示原始细胞和具有成熟单核细胞特征的细胞。最终诊断为 M5b AML。作者回顾了文献并得出结论，白血病可能是患有双侧软组织眼眶肿瘤的儿童最有可能的诊断。
▼ 临床管理
AML通常采用同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 进行治疗，它对自然杀伤 (NK) 细胞反应性最敏感。文斯特罗姆等人(2012)评估了 1,277 名AML患者的临床数据、HLA 基因分型结果以及供体细胞系或基因组 DNA，这些患者接受了来自与 HLA-A、-B、-C、-DR 和 -DQ 或与 HLA-A、-B、-C、-DR 和 -DQ 相匹配的无关供体的 HSCT一个不匹配。他们进行了供体 KIR 基因分型，并评估了供体 KIR 基因型以及供体和受体 HLA 基因型的临床效果。接受 KIR2DS1 阳性供体同种异体移植的AML患者( 604952 ) 比接受 KIR2DS1 阴性供体同种异体移植的 AML 患者复发率更低（26.5% vs 32.5%；风险比，0.76；95% 置信区间， 0.61 至 0.96；P = 0.02）。在带有 KIR2DS1 的供体的同种异体移植物中，来自 HLA-C1 抗原纯合或杂合供体的同种异体移植物可以介导这种抗白血病作用，而来自 HLA-C2 纯合子供体的同种异体移植物则没有任何优势。单个 HLA-C 位点不匹配的 KIR2DS1 阳性同种异体移植物的受者的复发率低于同一位点不匹配的 KIR2DS1 阴性同种异体移植物的受者（17.1% vs 35.6%；风险比，0.40；95% CI，0.20）至 0.78；P = 0.007）。KIR3DS1（见604946）与 KIR2DS1 呈正向遗传连锁不平衡，对白血病复发没有影响，但与死亡率降低相关（60.1% vs 无 KIR3DS1 的 66.9%；风险比，0.83；95% CI，0.71 至 0.96；P = 0.01）。文斯特罗姆等人(2012)得出的结论是，激活供体的 KIR 基因与针对AML的同种异体 HSCT 的不同结果相关。供体 KIR2DS1 似乎以 HLA-C 依赖性方式提供针对复发的保护，而供体 KIR3DS1 与死亡率降低相关。
转录因子融合体 CBFB ( 121360 )-SMMHC (MYH11; 160745 ) 在AML中表达，具有染色体倒位 inv(16)(p13q22)，在与转录因子 RUNX1 的结合方面胜过野生型 CBFB，在造血过程中解除 RUNX1 活性，并诱导反洗钱。采用非选择性细胞毒性化疗治疗 inv(16) AML可获得良好的初始反应，但长期生存有限。伊伦杜拉等人(2015)报道了一种蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂 AI-10-49 的开发，它选择性地结合 CBFB-SMMHC 并破坏其与 RUNX1 的结合。AI-10-49 可恢复 RUNX1 转录活性，表现出良好的药代动力学，并延缓小鼠白血病的进展。用 AI-10-49治疗原发性 inv(16) AML患者原始细胞会引发选择性细胞死亡。伊伦杜拉等人(2015)得出结论，直接抑制致癌的 CBFB-SMMHC 融合蛋白可能是 inv(16) AML的有效治疗方法。
冯等人(2015)使用融合蛋白 MLL-AF9 永生化的原代小鼠造血干细胞和祖细胞（参见159555）生成了几个单细胞克隆，这些克隆在体外和体内均表现出对原型溴结构域和额外末端蛋白 (BET ) 抑制剂 I-BET。对 I-BET 的抗性赋予了对化学上不同的 BET 抑制剂（如 JQ1）的交叉抗性，以及对 BET 蛋白基因敲低的抗性。耐药性不是通过增加药物流出或代谢介导的，是由离体和体内的白血病干细胞产生的。染色质结合的 BRD4 ( 608749 ) 在耐药细胞中整体减少，而关键靶基因（如 Myc ( 190080 )）的表达保持不变，凸显了调节转录的替代机制的存在。冯等人(2015)证明，人类和小鼠白血病细胞对 BET 抑制剂的耐药性部分是 Wnt/β-catenin（参见116806）信号传导增加的结果，并且该通路的负调节导致对 I-BET 敏感性的恢复体外和体内。冯等人(2015)得出的结论是，他们的研究结果提供了对AML生物学的见解，强调了 BET 抑制剂的潜在治疗局限性，并确定了可以增强这些独特靶向治疗的临床效用的策略。
拉瑟特等人(2015)在敏感的 MLL-AF9;Nras(G12D) 驱动的AML小鼠模型中进行了以染色质为中心的 RNAi 筛选，以确定参与白血病原发性和获得性 BET 耐药的因素。筛选显示，与其他情况下的效果相反，抑制 Polycomb 抑制复合物 2（PRC2；参见606245 ）会促进AML中的 BET 抑制剂耐药性。PRC2 抑制并不直接影响 Brd4 依赖性转录本的调节，但促进了调节途径的重塑，从而恢复了 Myc 等关键靶标的转录。同样，虽然 BET 抑制会引发人类白血病的急性 MYC 抑制（无论其敏感性如何），但耐药性白血病的共同特征是能够快速恢复 MYC 转录。这个过程涉及 WNT（参见606359 ）信号成分的激活和募集，它补偿了 BRD4 的损失并驱动了各种癌症模型的耐药性。其他研究表明，BET 抵抗状态的特点是重塑的调控景观，涉及激活焦点 MYC 增强子，该增强子招募 WNT 机制以响应 BET 抑制。拉瑟特等人(2015)的结论是，他们的结果确定并验证了 WNT 信号传导作为白血病原发性和获得性 BET 耐药的驱动因素和候选生物标志物，并暗示转录程序的重新布线是促进对 BET 抑制剂以及可能的其他染色质耐药的重要机制。靶向治疗。
珀尔等人(2019)报道了 gilteritinib 与挽救性化疗治疗难治性 FLT3 突变AML的 3 期临床试验结果。随机接受吉特替尼治疗的 247 名患者的生存期明显长于标准挽救化疗组的 124 名患者（9.3 个月与 5.6 个月，死亡风险比 0.64，95% 置信区间 0.49-0.83，p 小于 0.001）。吉特替尼组完全缓解且血液学完全或部分恢复的百分比为 34%，化疗组为 15.3%。与化疗组相比，gilteritinib 组的不良事件较少见。
▼ 生化特征
加尔松等人(2009)提供的证据支持 miR29A ( 610782 ) 和 miR29B ( 610783 ) 在AML中的肿瘤抑制作用。两种 microRNA 的过度表达都会降低AML细胞系的细胞生长并诱导细胞凋亡。在AML异种移植小鼠模型中注射 miR29B导致肿瘤缩小。Northern印迹分析表明，2种microRNA靶向参与细胞凋亡、细胞周期和细胞增殖的基因。用 miR29A 和 miR29B 转染白血病细胞导致 CXXC6 (TET1; 607790 )、MCL1 ( 159552 ) 和 CDK6 ( 603368 ) 特异性下调。对AML患者的 45 个样本进行的研究表明，MCL1 和 miR29B 之间呈负相关。尽管 42% 的 miR29A 相关基因也与 miR29B 相关，但存在一些差异：与蛋白质代谢相关的基因在 miR29B 相关基因中过多表达，而与免疫功能相关的基因在 miR29A 相关基因中过多表达。最后，在具有 7 号单体的原发性AML样本中，miR29A 和 miR29B 均下调( 252270 )。
▼ 发病机制
科德等人(2014)表明，小鼠成骨细胞中 β-连环蛋白 ( 116806 ) 的激活突变改变了骨髓和淋巴祖细胞的分化潜力，导致具有常见染色体畸变和细胞自主进展的AML的发展。活化的 β-连环蛋白刺激成骨细胞中 Notch（参见 NOTCH1, 190198）配体 Jag1 ( 601920 ) 的表达。随后造血干细胞祖细胞中Notch信号的激活会诱导恶性变化。Notch 信号传导的遗传或药理学抑制可改善AML，并证明 Notch 通路的致病作用。在 38% 的骨髓增生异常综合征（参见 MDS，614286）或AML患者中，成骨细胞中的 β-连环蛋白信号传导和核积聚增加，并且这些患者的造血细胞中的 Notch 信号传导增加。科德等人(2014)得出的结论是，他们的研究结果表明，成骨细胞的遗传改变可以诱发急性髓系白血病，识别导致这种转变的分子信号，并提出一种治疗急性髓系白血病的潜在新型药物治疗方法。
什拉什等人(2014)在高度纯化的造血干细胞 (HSC) 以及来自AML患者血液的祖细胞和成熟细胞部分中发现了高等位基因频率的复发性 DNMT3A ( 602769 ) 突变，但这些细胞不具有一致的 NPM1 ( 164040 ) AML母细胞中存在突变。携带 DNMT3A 突变的 HSC 在异种移植物中表现出比未突变 HSC 更具有多谱系再增殖优势，从而确立了其作为白血病前期 HSC 的身份。在缓解期样本中发现了白血病前期 HSC，表明它们能够在化疗中存活下来。什拉什等人(2014)得出的结论是，DNMT3A 突变出现在AML进化的早期，可能在 HSC 中，导致白血病前期 HSC 库的克隆扩展，而AML就是从这些细胞中进化而来的。
桑托斯等人(2014)表明，组蛋白甲基转移酶 MLL4 ( 606834 )（B 细胞淋巴瘤的抑制因子）是干细胞活性和含有 MLL-AF9 癌基因的侵袭性AML所必需的。MLL4 的缺失增强了白血病母细胞的骨髓生成和髓系分化，从而保护小鼠免受AML相关的死亡。MLL4 通过调节与抗氧化反应相关的转录程序来发挥其功能。添加活性氧清除剂或 FOXO3 ( 602681 ) 的异位表达可保护 MLL4 缺失的 MLL-AF9 细胞免受 DNA 损伤并抑制骨髓成熟。与 MLL4 缺陷类似，ATM ( 607585 ) 或 BRCA1 ( 113705 ) 的缺失会使转化细胞对分化敏感，这表明基因组完整性的缺失促进了骨髓分化。桑托斯等人(2014)表明限制酶诱导的双链断裂足以诱导 MLL-AF9 母细胞的分化，这需要细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21 (CDKN1A; 116899 ) 活性。作者得出的结论是，他们发现了基因组守护者在强制AML中癌基因诱导的分化阻断方面具有意想不到的促肿瘤作用。
Raffel 等人通过对人类AML干细胞和非干细胞群体进行高分辨率蛋白质组分析(2017)发现白血病干细胞中支链氨基酸 (BCAA) 途径富集，BCAT1 ( 113520 ) 蛋白和转录物过度表达。拉斐尔等人(2017)表明，BCAT1 将 α-氨基从 BCAA 转移到 α-酮戊二酸，是细胞内 α-酮戊二酸稳态的关键调节因子。除了在三羧酸循环中的作用之外，α-酮戊二酸还是 α-酮戊二酸依赖性双加氧酶（例如 EGLN1 ( 606425 ) 和 DNA 脱甲基酶的 10-11 易位 (TET) 家族）的重要辅助因子。白血病细胞中 BCAT1 的敲低会导致 α-酮戊二酸积累，从而导致 EGLN1 介导的 HIF1-α ( 603348 ) 蛋白降解。这导致了生长和生存缺陷并消除了白血病引发的潜力。相比之下，白血病细胞中 BCAT1 的过度表达会降低细胞内 α-酮戊二酸水平，并通过改变 TET 活性导致 DNA 高甲基化。具有高水平 BCAT1 (BCAT1-high) 的AML表现出 DNA 高甲基化表型，与携带突变异柠檬酸脱氢酶的病例类似（参见 IDH1, 147700）（IDH-mut），其中 TET2 ( 612839 ) 被致癌代谢物 2-羟基戊二酸抑制。高水平的 BCAT1 与 IDH-wildtype-TET2-wildtype 中较短的总生存期密切相关，但与 IDH-mut 或 TET2-mut、AML无关。BCAT1 高AML显示出白血病干细胞特征的强劲富集，配对样本分析显示疾病复发后 BCAT1 水平显着增加。总之，通过限制细胞内 α-酮戊二酸，BCAT1 将 BCAA 分解代谢与 HIF1-α 稳定性和表观基因组景观调节联系起来，模仿 IDH 突变的影响。
阿贝尔森等人(2018)使用深度测序来分析AML中反复突变的基因，以区分患有AML的高风险个体和具有良性年龄相关克隆造血功能的个体。他们分析了 95 名个体（ AML诊断前平均 6.3 年）的外周血细胞（ AML前组），以及 414 名未选择的年龄和性别匹配的个体（对照组）。AML前病例与对照不同，每个样本具有更多突变，变异等位基因频率更高，表明克隆扩张更大，并且显示特定基因中突变的富集。使用遗传参数推导了一个模型，可以准确预测无AML生存率；该模型在由 29 例AML前期病例和 262 例对照组成的独立队列中得到验证。阿贝尔森等人(2018)使用大型电子健康记录数据库开发了一种AML预测模型，该模型可识别风险较高的个人。作者得出的结论是，他们的发现提供了概念证明，即可以在恶性转化前许多年将年龄相关的克隆造血与AML前期区分开来。
吉美等人(2019)对 982 名AML患者的转录组进行分析，以确定 IDH2 ( 147650 ) 和 SRSF2 ( 600813 ) 突变的频繁重叠，这些突变通过对表观基因组和 RNA 剪接的协调作用共同促进白血病的发生。尽管 IDH2 或 SRSF2 中的突变会产生不同的剪接变化，但突变体 IDH2 的共表达改变了突变体 SRSF2 的剪接效应，并导致比单独突变更深刻的剪接变化。与此一致的是，突变体 IDH2 和 SRSF2 的共表达导致致命性骨髓增生异常，具有体内增殖特征，并以单独使用任一突变时未观察到的方式增强自我更新。IDH2 和 SRSF2 双突变细胞表现出异常剪接和 INTS3 ( 611347 )（整合复合体成员）的表达减少，与 RNA 聚合酶 II 的停滞增加一致。异常的 INTS3 剪接与突变体 IDH2 共同导致白血病发生，并且依赖于突变体 SRSF2 与 INTS3 mRNA 中顺式元件的结合以及 INTS3 的 DNA 甲基化增加。吉美等人(2019)得出的结论是，他们的数据确定了白血病子集中表观遗传状态改变与剪接之间的致病性串扰，提供了剪接因子突变驱动骨髓恶性肿瘤发展的功能证据，并确定剪接体变化是 IDH2 突变白血病发生的介质。
▼ 细胞遗传学
10% 至 15% 的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓系白血病患者以及 40% 的治疗相关 MDS 或AML患者中观察到染色体 5q 丢失。此外，5q缺失综合征（153550）患者表现出血液学异常，包括难治性贫血和巨核细胞异常。通过细胞遗传学分析和杂交技术，Le Beau 等人(1993)在染色体 5q31 上发现了一个包含 EGR1 基因 ( 128990 ) 的常见 2.8-Mb 关键区域，该区域在 135 名血液学异常和 5q 缺失的患者中被删除，其中包括 85 名新发 MDS 或AML患者，33 名患有治疗相关 MDS 的患者或AML，17 名患有 MDS 和 5q 缺失综合征。勒博等人(1993)假设 EGR1 或另一个紧密相连的基因可能充当肿瘤抑制基因。
宝章等. (1999)报道了一个家族，连续3代22名成员中有7例相关白血病，符合常染色体显性遗传。其中一名患者和她的父亲被发现分别存在 ERBB 癌基因 ( 131550 ) 的重排和重排/扩增。
霍维茨等人(1996)报道了家族性急性髓性白血病的预期证据。霍维茨等人。（1996）进一步研究了这些谱系和其他文献。在来自 9 个常染色体显性AML家族的 49 名受影响个体中，祖父母一代的平均发病年龄为 57 岁，父母一代为 32 岁，最年轻一代为 13 岁（p 小于 0.001）。霍维茨等人(1996)还报告了常染色体显性慢性淋巴细胞白血病 (CLL; 151400 ) 的预期证据 (p = 0.008)。在来自 7 个常染色体显性 CLL 家系的 18 名受影响个体中，父母一代的平均发病年龄为 66 岁，而年轻一代的平均发病年龄为 51 岁。基于这一预期证据，Horwitz 等人(1996)表明不稳定DNA序列重复的动态突变可能是遗传性造血系统恶性肿瘤的常见机制。他们提出了家族性白血病的 3 个可能的候选染色体区域：CBL2 基因附近的 21q22.1-22.2、11q23.3 ( 165360 ) 和 CBFB 基因附近的 16q22 ( 121360 )。
▼ 测绘
霍维茨等人(1997)提出的证据表明，在染色体 16q22 上存在一个急性髓性白血病基因座。他们研究了一个具有 11 个相关减数分裂的家族，这些减数分裂遗传常染色体显性AML和骨髓增生异常。他们排除了与 21q22.1-q22.2 和 9p22-p21 的连锁，并发现微卫星标记 D16S522 在重组分数 theta = 0.0 时的最大 2 点 Lod 得分为 2.82。单倍型分析显示 16q22 的 23.5 cM 区域由所有受影响的家族成员共同遗传，并从 D16S451 延伸到 D16S289。非参数连锁分析得出连锁条件概率的 p 值为 0.00098。突变分析排除了 E2F-4 转录因子 ( 600659 ) 中富含 AT 的小卫星重复序列 FRA16B 脆弱位点和 CAG 三核苷酸重复序列的扩展。“重复扩增检测”方法能够检测与预期相关的动态突变，更普遍地排除大的 CAG 重复扩增作为该家族中白血病的原因。
▼ 分子遗传学
CEBPA突变
在患有急性髓性白血病的家庭成员中，Smith 等人(2004)鉴定了CEBPA 基因中的种系 1-bp 缺失 (212delC; 116897.0007 )。父亲在 10 岁时患上明显的白血病，长子在 30 岁时患上白血病，最后出生的女儿在 18 岁时患上白血病。
GATA2 突变
哈恩等人(2011)分析了 5 个易患骨髓增生异常综合征 ( 614286 ) 和急性髓性白血病的家族中的 50 个候选基因，并在其中 3 个家族中发现了与疾病分离的 GATA2 基因 (T354M; 137295.0002 ) 中的可遗传杂合错义突变。在 695 名非白血病种族匹配对照中未发现。
TERT 突变
卡拉多等人(2009)发现散发性急性髓性白血病患者的 TERT 基因种系突变数量与对照组相比显着增加。特别是一种突变，A1062T ( 187270.0022 )，在 594 名AML患者中比 1,110 名对照者高出 3 倍(p = 0.0009)。体外研究表明，突变导致端粒酶活性单倍体不足。在接受检测的 21 名 TERT 突变患者中，有 18 名发现异常核型。卡拉多等人(2009)认为端粒磨损可能会促进基因组不稳定和 DNA 损伤，这可能导致白血病的发展。
NPM1 体细胞突变
NPM 是一种具有突出核仁定位的核质穿梭蛋白，可调节 ARF ( 103180 )/p53 ( 191170 ) 肿瘤抑制通路。涉及 NPM 基因的染色体易位导致 NPM 蛋白的细胞质错位。法里尼等人(2005)使用免疫组织化学方法研究了 591 名原发性AML患者的骨髓活检标本中 NPM 的亚细胞定位。然后，他们将细胞质 NPM 的存在与该疾病的临床和生物学特征相关联。在 591 份原发性AML患者标本中，有 35.2% 检测到细胞质 NPM ，但在 135 份继发性AML (sAML) 标本或 980 份除AML之外的造血或造血外肿瘤中未检测到。它与该疾病的多种形态亚型、正常核型以及对诱导化疗的反应性相关，但与复发性遗传异常无关。在具有正常核型和 NPM 细胞质错位的AML样本中，FLT3 ( 136351 )内部串联重复的频率很高，并且 CD34 ( 142230 ) 和 CD133 ( 604365 )缺失，但在蛋白仅限于的样本中则不然。核。具有细胞质NPM的AML标本携带NPM基因突变（参见164040.0001 - 164040.0004）；该突变基因导致 NPM 在转染细胞中定位于细胞质。所有 6 个 NPM 突变蛋白在第 288 和 290 位处的至少 1 个色氨酸残基中显示出突变，并且共享相同的最后 5 个氨基酸残基 (VSLRK)。因此，尽管存在遗传异质性，所有 NPM 基因突变都会导致 NPM 蛋白 C 末端出现不同的序列。法里尼等人(2005)得出结论，细胞质 NPM 是一大群AML患者的特征，这些患者具有正常的核型、NPM 基因突变和对诱导化疗的反应。Grisendi 和 Pandolfi (2005)指出，在蛋白质细胞质定位异常的AML病例中，NPM 染色主要是细胞质，这表明突变型 NPM 主要作用于剩余野生型等位基因的产物，导致其通过异二聚化保留在细胞质中。
Garzon 等人通过 microRNA (miRNA) 表达谱进行分析(2008)与没有 NPM1 突变的AML患者相比，在有 NPM1 突变的AML患者中发现了 36 个上调和 21 个下调的 miRNA 。miR10A (MIRN10A; 610173 ) 和 miR10B (MIRN10B; 611576 ) 显示出最大的上调，分别增加了 20 倍和 16.67 倍。Mir22 (MIRN22; 612077 ) 显示出最大的下调，减少了 0.31 倍。加尔松等人(2008)得出结论，具有 NPM1 突变的AML具有独特的 miRNA 特征。
艾维等人(2016)使用定量 RT-PCR 检测方法检测了 2,569 个样本中的微小残留病，这些样本取自 346 名 NPM1 突变AML患者，这些患者在国家癌症研究所 AML17 试验中接受了强化治疗。作者使用定制的 51 基因面板对诊断时获得的 223 个样本和复发时获得的 49 个样本进行了靶向测序。通过数字聚合酶链式反应追踪与白血病前期克隆相关的突变。分子分析突显了 NPM1 突变AML的复杂性，将患者分为 150 多个亚组，从而排除了可靠的结果预测。微小残留病状态的确定提供了更多信息。第二个化疗周期后，15% 的患者血液中持续存在 NPM1 突变转录本，并且与不存在此类转录本的患者相比，3 年随访后复发风险更高（82% vs 30%） ；风险比 4.80；95% CI 2.95-7.80；p 小于 0.001）和较低的生存率（24% vs 75%；死亡风险比，4.38；95% CI 2.57-7.47；p 小于 0.001）。在多变量分析中，微小残留病的存在是死亡的唯一独立预后因素（风险比，4.84；95% CI 2.57至9.15；p小于0.001）。这些结果在一个独立队列中得到了验证。在对微小残留病进行连续监测时，NPM1 突变转录物水平的上升可以可靠地预测复发。尽管在化疗后持续缓解期间仍可检测到与白血病前克隆相关的突变，但在复发时，70 名患者中有 69 名检测到了 NPM1 突变，并提供了更好的疾病状态标记。
其他体细胞突变
Bollag 等人在一名患有AML的 4 岁儿童的骨髓中进行了研究(1996)发现了 KRAS2 基因中的一个插入 ( 190070.0008 )。表达研究表明，突变的 KRAS2 蛋白引起细胞转化并激活 RAS 丝裂原激活蛋白激酶信号通路。
骨髓微小残留病导致急性髓性白血病患者化疗后复发。松永等人(2003)推测耐药性是由白血病细胞上的极晚期抗原 4 (VLA4；参见192975 ) 与骨髓基质细胞上的纤连蛋白 ( 135600 ) 的附着引起的。松永等人(2003)发现 VLA4 阳性细胞通过磷脂酰肌醇-3-激酶 (参见601232 )/AKT ( 164730 )/Bcl2 ( 151430 ) 信号通路获得对失巢凋亡（锚定丧失）或药物诱导的细胞凋亡的抵抗力，该信号通路被激活通过 VLA4 和纤连蛋白的相互作用。这种抗性被 VLA4 特异性抗体消除。在微小残留病小鼠模型中，Matsunaga 等人(2003)通过结合 VLA4 特异性抗体和阿糖胞苷实现了 100% 的存活率，而单独使用阿糖胞苷只能略微延长存活率。此外，10 名 VLA4 阴性患者的 5 年总生存率为 100%，15 名 VLA4 阳性患者的 5 年总生存率为 44.4%。因此，松永等人(2003)得出结论，白血病细胞上的 VLA4 和基质细胞上的纤连蛋白之间的相互作用可能对骨髓微小残留病和AML预后至关重要。
Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani 等人(2005)分析了300名新诊断为AML的患者ETV6基因编码区的突变，并鉴定了5个体细胞杂合突变(例如，600618.0001和600618.0002 )。这些 ETV6 突变蛋白无法抑制转录并表现出显性负效应。作者还检查了 77 名AML患者的 ETV6 蛋白表达，发现其中 24 名 (31%) 缺乏野生型 57-和 50-kD 蛋白；ETV6 mRNA 转录水平与 ETV6 蛋白丢失之间没有相关性，表明 ETV6 存在转录后调控。
李等人(2006)在 113 名不相关的AML患者中，有 3 名 (2.7%) 的骨髓抽吸物中发现了 JAK2 基因（147796.0001和147796.0002 ）突变的杂合性。
德尔霍莫等人(2009)分析了320 名骨髓癌患者的骨髓细胞中的TET2 基因 ( 612839 )，并在 2 名原发性AML患者和 5 名继发性AML患者中发现了 TET2 缺陷。
马迪斯等人(2009)使用大规模并行 DNA 测序获得了高度覆盖的初级、细胞遗传学正常、最低成熟度AML的从头基因组 ( AML -M1) 和匹配的正常皮肤基因组。马迪斯等人(2009)在基因编码序列中鉴定出 12 个体细胞突变，在基因组的保守或调控部分中鉴定出 52 个体细胞点突变。所有突变似乎都是杂合的，并且存在于肿瘤样本中的几乎所有细胞中。64 种突变中的 4 种发生在所测试的 188 个样本中的至少 1 个额外的AML样本中。之前已在AML患者中发现了NRAS ( 164790 ) 和 NPM1 ( 164040 ) 突变，但尚未发现其他 2 个突变。IDH1 ( 147700 ) 基因中的这些突变之一存在于测试的 187 个其他AML基因组中的 15 个中，并且与正常细胞遗传学状态密切相关；80 个细胞遗传学正常的样本中，有 13 个（16%）存在它。另一个是基因组区域的非基因突变，在高等哺乳动物中具有调节潜力和保守性；它位于 10 号染色体的 108,115,590 位置。已测序的AML基因组包含大约 750 个点突变，其中只有一小部分可能与发病机制相关。
盖尔西-博耶等人(2009)提出的证据表明 ASXL1 基因 ( 612990 ) 可能在骨髓恶性肿瘤中充当肿瘤抑制因子。他们在 38 个骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病样本中的 5 个（16%）中发现了 ASXL1 基因的杂合体细胞突变。44 个慢性粒单核细胞白血病 (CMML；参见607785 ) 样本中的 19 个 (43%) 样本中也发现了体细胞 ASXL1 突变。所有突变均发生在外显子 12 中，并导致该蛋白的 C 端 PHD 指被截断。研究结果表明，在骨髓增生异常综合征和某些白血病中，通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑进行的基因表达调节因子可能会发生改变。同一小组（Carbuccia 等人，2009）在 64 例骨髓增殖性肿瘤中的 5 例（7.8%）中鉴定出杂合体细胞截短 ASXL1 突变，其中包括 1 例原发性血小板增多症（187950）、3 例原发性骨髓纤维化（254450）和 1 例AML。
哈鲁图尼扬等人(2011)分析了 330 名患者的骨髓增生性肿瘤组织的活检标本，以了解与白血病转化相关的染色体畸变。其中 308 名患者患有慢性期骨髓增殖性肿瘤，22 名患者患有骨髓增殖期后肿瘤继发性急性髓系白血病。在这 22 名患者中，1 名携带 MPL W515L 突变，所有其他患者均携带 JAK2 V617F 突变。22 名患者中有 6 名携带 TP53 体细胞突变 ( 191170 )。其中 3 名患者的两个 TP53 等位基因均具有独立突变，2 名患者因 17p 染色体获得性单亲二体性而具有纯合突变。携带 TP53 突变的患者均未出现涉及 MDM4 基因的 1q 染色体扩增 ( 604704 )。哈鲁图尼扬等人(2011)得出结论，TP53 突变与骨髓增生性肿瘤患者转化为AML密切相关(p = 0.003)。哈鲁图尼扬等人(2011)还发现 18.18% 的继发性AML患者的 1q 染色体区域存在 MDM4 基因扩增（p 小于 0.001）。
丁等人(2012)通过对 8 名AML患者的原发肿瘤和复发基因组进行测序，确定了与AML复发相关的突变谱，并使用深度测序验证了数百个体细胞突变。这种方法使他们能够在复发时精确定义克隆性和克隆进化模式。除了在AML中发现新的、反复突变的基因（例如，WAC；SMC3, 606062；DIS3, 607533；DDX41, 608170；和 DAXX, 603186）之外，Ding 等人(2012)确定了AML复发期间的 2 个主要克隆进化模式：(1) 原发肿瘤中的创始克隆获得突变并进化为复发克隆，或 (2) 创始克隆的亚克隆在初始治疗中幸存下来，获得了额外的突变，并在复发时扩大。在所有情况下，化疗都未能根除创始克隆。所有 8 个病例中复发特异性突变与原发性肿瘤突变的比较显示颠换增加，可能是由于细胞毒性化疗引起的 DNA 损伤。丁等人(2012)得出的结论是，AML复发与新突变的增加和克隆进化有关，这在一定程度上是由患者为建立和维持缓解而接受的化疗决定的。
癌症基因组图谱研究网络 (2013)使用全基因组测序（50 例）或全外显子组测序（150 例）以及 RNA 和 microRNA 测序，分析了 200 例临床注释的成人新发AML病例的基因组。 DNA甲基化分析。共有23个基因发生显着突变，另有237个基因在2个及以上样本中发生突变。几乎所有样本在被认为与发病机制相关的 9 类基因中的 1 类中至少有 1 个非同义突变。作者在 54/200 (27%) 样本中发现了 NPM1 基因的复发突变，在 56/200 (28%) 样本中发现了 FLT3 基因 ( 136351 ) 中的复发突变，在 51/200 (26%) 样本中发现了 DNMT3A 基因 ( 602769 ) 中的复发突变。 ) 样本，以及39/200 (20%) 样本中的 IDH1 或 IDH2 ( 147650 ) 基因。
布鲁温等人。（2013）指出，癌症基因组图谱研究网络（2013）的研究没有揭示哪些突变发生在创始克隆中（正如预期的疾病引发者那样），以及哪些突变发生在次要克隆中，随后导致疾病。米勒等人(2013)回应说，在他们的研究中，基因突变几乎全部发生在创始克隆中，包括 RUNX1 ( 151385 )（创始克隆中 9 个突变中的 9 个）、NPM1 ( 164040 )（3 个克隆中的 3 个）、U2AF1 ( 191317 )（5 个克隆中的 5 个） )、DNMT3A（40 个克隆中的 38 个）、IDH2（14 个克隆中的 13 个）、IDH1 ( 147700 )（17 个克隆中的 15 个）和 KIT ( 164920 )（6 个克隆中的 5 个）。相比之下，NRAS、TET2 ( 612839 )、CEBPA、WT1 ( 607102 )、PTPN11 ( 176876 ) 和 FLT3 的突变经常出现在亚克隆中，表明它们通常是协同突变。
治疗相关的急性髓系白血病
黄等人(2015)对 22 名治疗相关AML (t- AML ) 患者的基因组进行了测序，结果表明 t- AML和新发AML中体细胞单核苷酸变异总数和化疗相关颠换百分比相似，表明之前的化疗不会引起全基因组 DNA 损伤。黄等人(2015)鉴定了 4 例 t- AML /t-MDS病例，其中诊断时发现的确切 TP53 突变在发展为 3 至 6 年前，也以低频率 (0.003-0.7%) 存在于动员的血液白细胞或骨髓中。 t- AML /t-MDS，包括2例在任何化疗前检测到相关TP53突变的病例。此外，在未接受过化疗的健康老年人的一小部分外周血细胞中发现了功能性 TP53 突变。最后，在含有野生型和 Tp53 +/- 造血干/祖细胞 (HSPC) 的小鼠骨髓嵌合体中，Tp53 +/- HSPC 在接受化疗后优先扩增。黄等人(2015)得出的结论是，这些数据表明细胞毒疗法不会直接诱导 TP53 突变。相反，他们支持一种模型，其中携带与年龄相关的 TP53 突变的罕见 HSPC 对化疗具有抗性，并在治疗后优先扩增。HSPC 克隆中早期获得的 TP53 突变可能导致 t- AML /t-MDS 患者常见的细胞遗传学异常和化疗反应不佳。
▼ 基因型/表型相关性
施伦克等人(2008)研究了 872 名 60 岁以下细胞遗传学正常AML患者，并比较了白血病中NPM1 ( 164040 )、FLT3 ( 136351 )、CEBPA ( 116897 )、MLL ( 159555 ) 和 NRAS ( 164790 ) 基因的突变状态具有临床结果的细胞。总体完全缓解率为 77%。没有FLT3内部串联重复的突变NPM1基因型（FLT3-ITD）、突变CEBPA基因型和年轻年龄均与完全缓解显着相关。作者还发现，缓解后造血干细胞移植的益处仅限于具有预后不良基因型 FLT3-ITD 或由野生型 NPM1 和 CEBPA 组成但不含 FLT3-ITD 的基因型的患者亚组。
大风等人(2008)发现 1,425 名AML患者中有 354 名 (26%)存在 FLT3 内部重复。所有患者的中位总突变水平为总 FLT3 的 35%，但差异很大，水平范围为 1% 至 96%。总体生存率较差、复发风险和白细胞计数增加与突变水平增加之间存在显着相关性，但重复的大小和突变数量对结果没有显着影响。那些有 FLT3 重复的患者比没有 FLT3 重复的患者复发风险更高。在 1,217 名患者的子集中，503 名患者 (41%) 的 NPM1 基因 ( 164040 )存在突变，208 名患者 (17%) 的两个基因均存在突变。NPM1 突变的存在对缓解率有有益影响，很可能是因为无论是否有 FLT3 重复的患者，耐药性疾病的发生率都较低。大风等人(2008)在AML患者中确定了 3 个预后组：仅具有 NPM1 突变的患者预后良好；中间为那些没有 FLT3 或 NPM1 突变或两个基因都有突变的人；而仅具有 FLT3 突变的患者则较差。
博伊塞尔等人(2011)回顾了其他几位的工作，并对 205 名细胞遗传学正常的AML患者进行了自己的分析，发现 IDH2(R172) 突变的患者比 IDH2(R140) 突变的患者预后更差（例如147650.0001）。Marcucci 等人指出，相比之下，IDH2(R172) 突变患者的预后较差。（2010）。在细胞遗传学正常的AML患者中，IDH2(R172)突变频率低于IDH2(R140)突变频率。博伊塞尔等人(2011)警告说，应根据突变状态将患者分开以进行预后分析。
在约 20% 的急性髓系白血病患者中检测到 FLT3 的激活内部串联重复 (ITD) 突变 (FLT3-ITD)，该突变与不良预后相关。大量的实验室和临床证据，包括早期 FLT3 抑制剂缺乏令人信服的临床活性，表明 FLT3-ITD 可能代表一种过客病变。史密斯等人(2012)报告了 FLT3-ITD 激酶结构域内 3 个残基的点突变，这些突变赋予对 AC220 (quizartinib)（FLT3 的活性研究抑制剂）、KIT ( 164920 )、PDGFRA ( 173490 )、PDGFRB ( 173410 )的显着体外耐药性和 RET ( 164761 )；在 8 名获得 AC220 耐药性的 FLT3-ITD 阳性AML患者中，有 8 名患者观察到其中 2 个氨基酸出现AC220 耐药性取代的演变。史密斯等人(2012)得出的结论是，他们的研究结果表明，FLT3-ITD 可以代表人类AML的驱动病变和有效治疗靶点。
▼ 动物模型
金等人(2006)发现，在接受人类AML细胞攻击的非肥胖糖尿病 (NOD)/严重联合免疫缺陷 (SCID) 小鼠中，使用 CD44 激活单克隆抗体 ( 107269 ) 进行治疗可显着减少白血病的再增殖。在小鼠中进行一系列肿瘤移植实验后，没有出现白血病，这证明了AML白血病干细胞 (LSC) 的直接靶向作用。用抗CD44治疗移植的小鼠减少了Cd34( 142230 )阳性/Cd38( 107270 )阴性原始干细胞的数量并增加了Cd14( 158120 )阳性单核细胞的数量。抗 CD44 治疗还降低了 SCID 白血病起始细胞向骨髓和脾脏的归巢能力。金等人(2006)得出结论，CD44 是AML LSC的关键调节因子，需要一个利基来维持其干细胞特性。他们认为 CD44 靶向可能有助于消除静止的AML LSC。
马里肯等人(2007)生成了 Nr4a1 ( 139139 )/Nr4a3 ( 600542 ) 双无效小鼠，并观察到快速致命的急性髓系白血病的发展，涉及造血干细胞和髓系祖细胞的异常扩增、JunB ( 165161 ) 和 c-Jun 表达的降低 ( 165160 )，以及有缺陷的外源性细胞凋亡信号传导(FASL，134638；TRAIL，603598 )。与正常对照的 CD34+ 细胞相比，46 名具有多种细胞遗传学异常的AML患者的白血病母细胞均表现出 NR4A1 和 NR4A3 的下调，表明这些受体的表观遗传沉默可能是人类AML发展中的必然事件。
