肾病20； NPHP20

有证据表明 nephronophthisis-20（NPHP20） 是由染色体 15q15 上的 MAPKBP1 基因（616786） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Nephronophthisis-20 是一种常染色体隐性遗传性肾小管间质性肾炎，其特征是进行性肾纤维化，导致终末期肾衰竭。 与其他形式的 NPHP 相比，发病年龄相对较晚，患者在 20 岁或 30 岁左右发展为终末期肾病。 与大多数其他形式的 NPHP 不同，NPHP20 不具有纤毛病的特征，并且患者似乎没有肾外表现（Macia 等人的总结，2017）。

有关肾结核的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 NPHP1（256100）。

▼ 临床特征

马西亚等人（2017） 报道了来自 5 个无关家庭的 8 名患有 NPHP20 的患者。 这些家庭来自不同的种族，包括挪威人、土耳其人、葡萄牙人和意大利人：其中 4 个家庭是近亲。 严重程度不一：3个家庭的5名患者在12岁至25岁之间出现终末期肾病，其中4名接受了肾移植，而另外2个家庭的3名患者在20多岁时没有出现终末期肾病。 肾活检和超声检查显示 NPHP 的典型特征，包括萎缩性肾小管伴基底膜增厚、大量间质纤维化、间质浸润和囊肿。 没有患者有肾外表现或纤毛病证据，例如内脏反位或多指畸形。 有些具有可变的附加特征，包括脊柱侧凸、身材矮小或面部畸形，但尚不清楚这些是否是 NPHP20 表型的一部分。 一名患者患有色素性视网膜炎（RP43; 613810），与 PDE6A 基因（V685M; 180071.0004） 中已知的致病性 RP 突变相关。

▼ 遗传

Macia 等人报道的 NPHP20 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Macia 等人在来自 5 个不相关家庭的 8 名患有 NPHP20 的患者中（2017） 鉴定了 MAPKBP1 基因中的复合杂合或纯合突变（616786.0001-616786.0006）。 这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 这些患者是从接受全外显子组测序的 141 个 NPHP 家庭中确定的。 对各种纤毛细胞的体外研究表明，MAPKBP1 不与纤毛或中心体/基体相关，并且患者细胞显示出正常的纤毛数量、形成和长度。 与对照相比，来自 3 个先证者的细胞中有丝分裂纺锤体极处的 MAPKBP1 免疫染色严重降低。 将突变转染到 HeLa 细胞中表明，除了 R544Q 变体（616786.0004） 之外，所有突变都会损害 MAPKBP1 向纺锤体极的募集。 尽管总体 JNK 信号传导与正常相比没有显着变化，但大多数变体（R544Q 除外）与 WDR62（613583） 和 JNK2（602896） 的相互作用均减少。 与对照组相比，所有突变成纤维细胞、1 名患者的肾脏样本和 Mapkbp1 缺失的小鼠细胞均显示 DNA 损伤反应增强，核 γ-磷酸化 H2AFX（601772） 水平增加。

▼ 动物模型

马西亚等人（2017） 发现 Mapkbp1 缺失小鼠和斑马鱼没有表现出任何典型的纤毛病相关表型，例如内脏反位、多指畸形（小鼠）、体轴弯曲（鱼）或肾囊肿。 8 只突变斑马鱼中只有 1 只表现出与纤维化相关的肾小管扩张。