多个表皮生长因子样域 8； MEGF8

表皮生长因子样 4，以前；EGFL4，前

HGNC 批准的基因符号：MEGF8

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:42,325,635-42,378,765（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

表皮生长因子（EGF; 131530）的特征结构域由大约 50 个氨基酸和 3 个二硫键组成。EGF 样结构域被认为在许多细胞外事件中发挥着关键作用，包括细胞粘附和受体-配体相互作用。具有 EGF 样结构域的蛋白质通常由 1,000 多个氨基酸组成，具有多个 EGF 样结构域拷贝，并包含已知参与特定蛋白质-蛋白质相互作用的其他结构域。为了鉴定含有 EGF 样结构域的蛋白质，Nakayama 等人（1998）搜索了从人脑 cDNA 文库中随机选择的长 cDNA 序列数据库，以查找编码 EGF 样基序的序列。他们鉴定了几种编码具有 EGF 样结构域的新型蛋白质的部分 cDNA，例如 EGFL4，他们将其命名为 MEGF8。

▼ 测绘

使用辐射混合测绘面板，Nakayama 等人（1998）将 EGFL4 基因定位到 19q12。

▼ 分子遗传学

Twigg 等人在 4 名患有卡彭特综合征的不相关先证者中发现，该先证者通常与偏侧化缺陷相关（CRPT2; 614976）（2012）鉴定了MEGF8基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如604267.0001-604267.0004）。

▼ 动物模型

张等人在小鼠中使用 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变（2009）发现了一种以异位性、复杂先天性心脏缺陷和轴前多指畸形为特征的隐性表型，该表型与小鼠 7 号染色体上的 Megf8 基因中的 cys193 到 arg（C193R）取代有关。作者使用大规模并行测序来鉴定该突变。这种取代消除了位于第二个推定 EGF 结构域中的不变半胱氨酸，并可能破坏正确蛋白质折叠所需的二硫键的形成。Megf8 转录本在野生型和突变型小鼠胚胎中普遍表达。免疫染色显示 Gfi1b（604383）和 Baf60c（SMARCD3; 601737）呈点状核定位，这两种蛋白参与染色质重塑。突变小鼠在节点处表现出正常的对称性破缺，但Nodal（601265）信号未能遗传至左侧板中胚层。纤毛运动不受影响。斑马鱼胚胎中Megf8的吗啡啉敲低导致心脏和肠道位置不一致的异位表型。研究结果表明 MEGF8 是左右模式的重要调节因子。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 卡普特综合征 2
MEGF8、ARG1499HIS
Twigg 等人在一名患有卡彭特综合征和右位心（CRPT2; 614976）特征的 9 岁土耳其男孩中进行了研究（2012）鉴定了 MEGF8 基因外显子 26 中 4496G-A 转变的纯合性，导致 kelch 结构域中高度保守的残基处 arg1499 到 his（R1499H）取代。该突变以杂合性形式存在于他未受影响的父母和妹妹中，但在 dbSNP（版本 135）或外显子组变异服务器数据库中未发现。在斑马鱼吗啡啉敲低实验中，与野生型相比，共注射 R1499H 突变体并没有产生有效的拯救作用，但表观缺陷比例的降低（从 83% 降至 60%）表明突变蛋白可能保留了一些残留功能。

.0002 卡普特综合症 2
MEGF8，SER2367GLY
Twigg 等人在一名患有 Carpenter 综合征（CRPT2；614976）的 6.5 岁德国女孩中进行了研究（2012）鉴定了 MEGF8 基因中错义和无义突变的复合杂合性：外显子 41 中的 7099A-G 转变，导致 EGF 样层粘连蛋白结构域中高度保守残基处的 Ser2367-to-gly（S2367G）取代，以及外显子 7 中的 1342C-T 转变，导致 arg448-to-ter（R448X） ; 604267.0002）替代。该患者未患病的父亲为S367G突变杂合子，在192名北欧对照者中未发现该突变，而她未患病的母亲为R448X突变杂合子，该突变在189名土耳其对照者中未发现；在 dbSNP（版本 135）或外显子组变异服务器数据库中均未发现这两种突变。在斑马鱼吗啡啉敲除实验中，

.0003 CARPENTER 综合征 2
MEGF8，ARG448TER
用于讨论 MEGF8 基因中的 arg448-to-ter（R448X）突变，该突变是 Twigg 等人在具有 Carpenter 综合征特征的患者（CRPT2；614976）中以复合杂合状态发现的（2012），参见 604267.0002。

.0004 卡普特综合症 2
MEGF8，GLY199ARG
一名具有卡彭特综合征特征的土耳其男孩也表现出右位心和全位反位（CRPT2; 604267），最初由 Altunhan 等人报道（2011），特威格等人（2012）鉴定了 MEGF8 基因外显子 4 中 595G-C 颠换的纯合性，导致 EGF 结构域中高度保守的残基处发生 gly199 至 arg（G199R）取代。先证者未受影响的父亲和 2 个未受影响的姐妹是杂合突变，在 189 个土耳其对照或 dbSNP（版本 135）或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变；他的母亲去世了。在斑马鱼吗啡啉敲除实验中，与野生型相比，共注射 G199R 突变体并没有产生有效的拯救。