核糖核苷酸还原酶调节 TP53 可诱导亚基 M2B； RRM2B

核糖核苷酸还原酶，M2 B
核糖核苷酸还原酶小亚基 2 样，p53 诱导型；P53R2
p53-诱导型核糖核苷酸还原酶小亚基 2 样

HGNC 批准的基因符号：RRM2B

细胞遗传学位置：8q22.3 基因组坐标（GRCh38）：8:102,204,501-102,238,961（来自 NCBI）

▼ 描述

RRM2B 基因编码 p53（191170）诱导型核糖核苷酸还原酶的小亚基，这是一种异四聚体酶，负责将核糖核苷二磷酸从头转化为 DNA 合成所必需的相应脱氧核糖核苷二磷酸（Bourdon 等，2007）。

▼ 克隆与表达

p53 基因在人类癌症中经常失活。Tanaka 等人通过使用差异显示来检查携带高度调控的野生型 p53 表达系统的人结肠癌细胞系中的 mRNA（2000）检测到一个 5.5-kb 的转录物，它可以被野生型 p53 诱导，但不能被突变型 p53 诱导。他们使用代表该转录物的差异显示片段作为探针来筛选骨骼肌 cDNA 文库，孤立出一个 cDNA 序列，该序列包含 351 个氨基酸的开放解读码组，与人核糖核苷酸还原酶的小亚基（R2; 180390）具有 80% 的同一性。该序列（他们将其称为“p53 诱导核糖核苷酸还原酶小亚基 2 同源物”的 p53R2）与酵母 RNR2 和 RNR4 的序列进行比较，结果分别显示 60% 和 40% 的同一性。田中等人（2000）认为 p53R2 是酵母 RNR2 的人类对应物。该蛋白质具有核糖核苷酸还原酶小亚基特征和 2 个推定的核定位信号序列。

▼ 基因结构

Tanaka 等人（2000）发现 p53R2 基因由 9 个外显子组成，跨越 30 kb 的基因组区域。电迁移率位移测定将内含子 1 中的 20 个核苷酸区域鉴定为 p53 结合位点。

▼ 测绘

Tanaka 等人的地图（2000）通过荧光原位杂交将 p53R2 基因定位到染色体 8q23.1。

Stumpf（2022）根据 RRM2B 序列（GenBank BC117496）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 RRM2B 基因对应到染色体 8q22.3。

▼ 基因功能

田中等人（2000）发现p53R2的表达，而不是R2，是由紫外线和γ-辐射以及阿霉素处理以野生型p53依赖性方式诱导的。p53 缺陷细胞中 p53R2 的诱导导致 G2/M 期停滞，并保护细胞免于响应阿霉素而死亡。在具有完整 p53 依赖性 DNA 损伤检查点的细胞中，抑制内源性 p53R2 表达会降低核糖核苷酸还原酶活性、DNA 修复和暴露于各种基因毒素后的细胞存活率。田中等人（2000）证明了 p53R2 蛋白的核积累是对伽马射线辐射诱导的基因毒性应激的反应。田中等人（2000）得出结论，p53R2 编码一种核糖核苷酸还原酶，直接参与修复受损 DNA 的 p53 检查点。p53R2 的发现阐明了参与修复受损 DNA 的核糖核苷酸还原酶活性与 p53 抑制肿瘤之间的关系。田中等人（2000）提出p53失活直接干扰p53R2响应DNA损伤的转录，导致核糖核苷酸还原酶活性不足以进行正常DNA修复。p53R2 的错误调节还可能增强脱氧核糖核苷酸三磷酸（dNTP）的错误掺入和 DNA 修复机制的失调，从而增加突变频率。田中等人（2000）表明，在缺乏野生型 p53 的肿瘤中常见的基因组不稳定可能反映了由于 p53R2 诱导失败而导致的核糖核苷酸还原酶功能障碍。结果是核糖核苷酸还原酶活性不足以进行正常的 DNA 修复。p53R2 的错误调节还可能增强脱氧核糖核苷酸三磷酸（dNTP）的错误掺入和 DNA 修复机制的失调，从而增加突变频率。田中等人（2000）表明，在缺乏野生型 p53 的肿瘤中常见的基因组不稳定可能反映了由于 p53R2 诱导失败而导致的核糖核苷酸还原酶功能障碍。结果是核糖核苷酸还原酶活性不足以进行正常的 DNA 修复。p53R2 的错误调节还可能增强脱氧核糖核苷酸三磷酸（dNTP）的错误掺入和 DNA 修复机制的失调，从而增加突变频率。田中等人（2000）表明，缺乏野生型p53的肿瘤中常见的基因组不稳定可能反映了由于p53R2诱导失败而导致的核糖核苷酸还原酶功能障碍。

▼ 分子遗传学

线粒体 DNA 缺失综合征 8A（脑肌病型伴肾小管病）

Bourdon 等人在来自 4 个家庭的 7 名患有严重常染色体隐性线粒体 DNA（mtDNA）耗竭综合征 8A（MTDPS8A; 612075）且与肾小管病相关的患者中进行了研究（2007）鉴定了RRM2B基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如604712.0001-604712.0005）。所有患者骨骼肌中都有 1% 至 2% 的线粒体 DNA 残留，并在出生后几个月内因严重乳酸酸中毒而死亡。这些患者的肌肉呼吸链复合体活动严重下降。研究结果表明，RRM2B 在 dNTP 供应中发挥着至关重要的作用，特别是对于 mtDNA 的合成。

Penque 等人发现，一名拉丁裔近亲父母所生的男婴患有 MTDPS8A（2019）发现了 RRM2B 基因中的纯合错义突变（N221S; 604712.0015）。该突变通过外显子组测序发现并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。分子模型表明，该突变通过改变分子内相互作用来破坏蛋白质的保守α螺旋区域。

线粒体 DNA 缺失综合征 8B（MNGIE 型）

沙巴尼等人（2009）在一名患有 mtDNA 耗竭综合征 8B 的 42 岁女性中鉴定出 RRM2B 基因 2 个突变（R110H，604712.0008；R121H，604712.0009）的复合杂合性，表现为神经胃肠道脑病（见 612075）。作者表示，这是报道的年龄最大的 RRM2B 突变患者，她的临床病程与之前报道的 MNGIE 患者的临床病程不同。

常染色体显性遗传进行性眼外肌麻痹 5

通过连锁分析，然后对一个患有轻度常染色体显性进行性外眼肌麻痹 5（PEOA5; 613077）的北美大家族进行候选基因测序，Tyynismaa 等人（2009）鉴定了 RRM2B 基因（R327X; 604712.0006）中的杂合突变，该突变与该疾病分离。一个无关的匈牙利家庭的受影响成员携带相同的突变，但没有证据表明有共同的起源。

Fratter等人通过对75名与PEO无关的先证者的RRM2B基因进行直接测序，其中其他已知的PEO相关基因的突变已被排除（2011）在 7 名（9.3%）患者中鉴定出 RRM2B 基因中的 3 种不同的杂合截短突变（参见例如 604712.0010 和 604712.0011）。研究结果表明，RRM2B 截短突变在 mtDNA 缺失的家族性 PEO 中相当频繁。另外三名患者被发现携带 3 种不同的杂合错义变异，但在缺乏进一步支持证据的情况下，这些变异的致病性被认为是暂时的。

杆锥营养不良、感音神经性耳聋和范科尼型肾功能障碍

Roberts 等人在来自 5 个南非荷兰语家族的 6 名患有视杆细胞营养不良、感音神经性耳聋和 Fanconi 型肾功能障碍（RCDFRD; 268315）的患者中（2020）鉴定了 RRM2B 基因（E262D; 604712.0016）中的错义突变的纯合性，该突变在每个家族中与疾病分离，并且在 Afrikaner 对照或公共变异数据库中未发现。单倍型分析表明南非荷兰语人群中可能存在创始人效应。对患者肌肉活检的评估显示没有 mtDNA 缺失或耗尽的证据，但显微镜检查与轻度线粒体异常一致。

▼ 动物模型

为了确定核糖核苷酸还原酶是否通过为体内静息细胞提供脱氧核糖核苷酸（dNTP）来参与 DNA 修复，Kimura 等人（2003）培育出缺乏 Rrm2b 的小鼠品系。这些小鼠在断奶之前发育正常，但从那时起就出现生长迟缓和早期死亡。病理检查显示多器官衰竭，所有Rrm2b缺失小鼠均在14周龄时死于严重肾衰竭。TUNEL 染色显示，与野生型相比，8 周龄无效小鼠的肾脏中凋亡细胞数量较多。p53（191170）在无效小鼠的肾组织中被激活，导致 p53 靶基因的转录诱导。来自无效小鼠的胚胎成纤维细胞比野生型胚胎成纤维细胞更早实现永生。在氧化应激下，无效小鼠的胚胎成纤维细胞中的 dNTP 库严重减弱。Rrm2b 缺陷导致无效小鼠肾脏自发突变率更高。结果表明，p53R2 在维持静息细胞 DNA 修复的 dNTP 水平方面发挥着关键作用。该通路的损伤可能会增加自发突变频率并激活体内 p53 依赖性细胞凋亡通路，导致严重的肾功能衰竭、生长迟缓和早期死亡。

布尔登等人（2007）发现 12 周大的 Rrm2b-null 小鼠的肾脏（对照组的 5.57%）、肌肉（5.24%）和肝脏（21%）的 mtDNA 含量显着降低。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：.

0001 线粒体 DNA 缺失综合征 8A（伴肾小管病的脑肌病型）
RRM2B、GLN284TER
Bourdon 等人在 3 名同胞中，由近亲摩洛哥父母所生，患有线粒体 DNA 耗竭综合征 8A（MTDPS8A；612075），表现为脑肌病和肾小管病（2007）鉴定了 RRM2B 基因中的纯合 850C-T 转变，导致 gln284 到 ter（Q284X）的取代。该取代导致蛋白质最后 68 个 C 端残基的删除，包括部分 α 螺旋以及参与与 R1 结合的七肽。同胞们患有肌张力低下和乳酸性酸中毒，并在出生后的头几个月内死亡。在 1 名同胞的肌肉中发现严重的 mtDNA 缺失（低于对照的 1%）。

.0002 线粒体 DNA 缺失综合征 8A（伴有肾小管病变的脑肌病型）
RRM2B、IVS3AS、AG、-2
2 名患有线粒体 DNA 缺失综合征 8A（MTDPS8A；612075）的法国婴儿，表现为伴有肾小管病变的脑肌病，Bourdon 等人（2007）鉴定了 RRM2B 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 3 和 E194K 中的 A 到 G 转变（604712.0003）。这些同胞患有乳酸血症、肌张力低下、肾小管病变和癫痫发作。其中 1 名同胞的肌肉中仅检测到正常线粒体 DNA 水平的 2%。两人均在两个月大时死亡。

.0003 线粒体 DNA 缺失综合征 8A（伴有肾小管病变的脑肌病型）
RRM2B、GLU194LYS
在 2 名患有线粒体 DNA 缺失综合征 8A（MTDPS8A；612075）的法国婴儿中，表现为伴有肾小管病变的脑肌病，Bourdon 等人（2007）鉴定了 RRM2B 基因中 2 个突变的复合杂合性：580G-A 转变，导致 glu194 到 lys（E194K）取代，以及剪接位点突变（604712.0002）。残基 194 参与铁结合。

.0004 线粒体 DNA 缺失综合征 8A（伴有肾小管病变的脑肌病型）
RRM2B、3-BP DEL、253GAG
在一名患有严重线粒体 DNA 缺失并伴有肾小管病变的法国婴儿（612075）中，Bourdon 等人（2007）鉴定了 RRM2B 基因中 2 个突变的复合杂合性：3 bp 缺失（253delGAG），导致 glu85 和 C236F 的框内缺失（604712.0005）。患者患有新生儿肌张力低下、血浆和脑脊液乳酸升高；她在 3 个月大时去世。肌肉组织学显示呈参差不齐的红色纤维，线粒体DNA含量约为正常值的1%。预计 glu85 的删除会破坏局部子结构域结构以及 R1 和 R2 之间的二聚化界面。

.0005 线粒体 DNA 缺失综合征 8A（伴有肾小管病变的脑肌病型）
RRM2B、CYS236PHE
在一名患有严重线粒体 DNA 缺失并伴有肾小管病变的法国婴儿（612075）中，Bourdon 等人（2007）鉴定了 RRM2B 基因中 2 个突变的复合杂合性：707G-T 颠换，导致 cys236 到 phe（C236F）取代，以及 3 bp 缺失（604712.0004）。

.0006 伴有线粒体 DNA 缺失的进行性外眼肌麻痹，常染色体显性遗传 5
RRM2B，ARG327TER
在患有常染色体显性遗传进行性外眼肌麻痹 5（PEOA5; 613077）的 2 个不相关家族的受影响成员中，Tyynismaa 等人（2009）在 RRM2B 基因的最后一个外显子中发现了一个杂合的 979C-T 转变，导致 arg327 到 ter（R327X）的取代。预计这种取代会导致蛋白质缺少最后 25 个氨基酸。第一个家庭是欧洲血统的北美人，第二个家庭是匈牙利人。在 380 个对照欧洲染色体中未观察到该突变，并且没有证据表明创始人效应。该表型的特点是迟发的轻度眼肌麻痹和轻度肌无力。骨骼肌活检显示 mtDNA 缺失，但 mtDNA 拷贝数正常。RNA 研究表明 R328X mRNA 逃脱了无义介导的衰变，并且突变蛋白得到表达并且稳定。研究结果表明，突变型 RRM2B 蛋白可以与野生型竞争与核糖核苷酸还原酶的结合，从而导致显性失活或功能获得效应。

.0007 线粒体 DNA 缺失综合征 8A（伴有肾小管病的脑肌病型）
RRM2B、GLY229VAL
2 名近亲结婚的苏丹兄弟患有脑肌病线粒体 DNA 缺失综合征（MTDPS8A；612075），Kollberg 等人（2009）在 RRM2B 基因的外显子 7 中发现了纯合 686G-T 颠换，导致蛋白质的二铁铁中心发生 gly229 到 val（G229V）的取代。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。表型严重，伴有肌张力低下、癫痫发作、视力接触不良和乳酸性酸中毒，两名患者均在 5 个月大时死亡。一名男孩患上近端肾小管病。患者细胞的 Southern 印迹分析显示线粒体 DNA 严重缺失，约为正常对照的 1% 至 4%。

.0008 线粒体 DNA 缺失综合征 8B（MNGIE 型）
RRM2B、ARG110HIS
Shaibani 等人发现，一名 42 岁女性患有线粒体 DNA 耗竭综合征 - 8B，表现为线粒体神经胃肠道脑病综合征（MNGIE；参见 612075）（2009）鉴定了 RRM2B 基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 arg110-to-his（R110H）取代的 329G-A 转变，以及导致 arg121-to-his（R121H; 604712.0009）取代的 362G-A 转变。两种突变都发生在高度保守的残基中。患者在 30 岁时出现反复恶心、呕吐和体重减轻。37 岁时，她出现眼球运动受限、上睑下垂、构音障碍、步态不稳、肌肉无力和反射消失，与周围神经病变一致。骨骼肌显示 mtDNA 耗尽（对照组为 12%）。沙巴尼等人（2009）指出，这是报道的年龄最大的 RRM2B 突变患者，她的临床病程与之前报道的 MNGIE 患者的临床病程不同。研究结果还扩大了与 RRM2B 突变相关的表型，包括类似 MNGIE 的图片。

.0009 线粒体 DNA 缺失综合征 8B（MNGIE 型）
RRM2B、ARG121HIS
用于讨论 Shaibani 等人在线粒体神经胃肠道脑病综合征（MNGIE；参见 612075）患者中以复合杂合状态发现的 RRM2B 基因中的 arg121-to-his（R121H）突变（2009），参见 604712.0008。

.0010 伴有线粒体 DNA 缺失的进行性外眼肌麻痹，常染色体显性 5
RRM2B，1-BP DEL，950T
在 3 名不相关的常染色体显性进行性外眼肌麻痹患者 5（PEOA5；613077）中，Fratter 等人（2011）在 RRM2B 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（950delT），导致 leu317 发生移码和提前终止。这些患者发病年龄分别为 30 岁、53 岁和 46 ，并且都有该疾病的家族史。所有患者均患有 PEO 和上睑下垂，但 2 名患者的其他可变特征包括疲劳、共济失调、近端肌病、吞咽困难和青光眼。先证者的骨骼肌活检显示细胞色素c氧化酶活性的镶嵌缺陷和多个mtDNA缺失。在 352 个对照等位基因中未发现该突变。

.0011 伴有线粒体 DNA 缺失的进行性外眼肌麻痹，常染色体显性遗传 5
RRM2B，1-BP DUP，965A
在 3 名不相关的常染色体显性进行性外眼肌麻痹患者 5（PEOA5；613077）中，Fratter 等人（2011）在 RRM2B 基因中发现了杂合 1-bp 重复（965dupA），导致移码和提前终止。这些患者发病年龄分别为 30 岁、54 岁和 26 ，并且都有该疾病的家族史。所有患者均患有 PEO 和疲劳，但其他特征各不相同，包括糖尿病、胃肠道症状、吞咽困难、发声困难和近端肌病。先证者的骨骼肌活检显示细胞色素c氧化酶活性的镶嵌缺陷和多个mtDNA缺失。在 352 个对照等位基因中未发现该突变。

.0012 意义不明的变体
RRM2B、PHE202LEU
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对进行性外眼肌麻痹（PEO）的影响尚未得到证实。

Fratter 等人对一名 4 岁时患有早发性 PEO 且听力损失的 14 岁患者进行了研究（2011）鉴定了 RRM2B 基因中的复合杂合变化：606T-A 颠换导致 phe202-to-leu（F202L）取代，817G-A 转换导致 gly273-ser（G273S; 604712.0013）取代。没有进行变体的功能研究。骨骼肌活检显示细胞色素 c 氧化酶活性镶嵌缺陷和多个 mtDNA 缺失。在 352 个对照等位基因中均未发现这两种变体，并且均出现在保守残基中。没有类似疾病的家族史，但没有提供父母的信息。研究结果表明这种疾病是隐性遗传的。

.0013 意义未知的变体
RRM2B、GLY273SER
用于讨论 Fratter 等人在患有早发进行性外眼肌麻痹（PEO）和听力损失的患者中以复合杂合状态发现的 RRM2B 基因中的 gly273-to-ser（G273S）突变（2011）并被归类为意义不明的变体，请参阅 604712.0012。

.0014 意义不明的变体
RRM2B、PRO33SER
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对进行性外眼肌麻痹（PEO）的影响尚未得到证实。

Takata 等人在一名 43 岁的日本男性中，由近亲父母出生，患有成人发病的 PEO（2011）鉴定出 RRM2B 基因中的纯合 341G-A 转变，导致 N 末端高度保守的残基发生 pro33 到 Ser（P33S）的取代。该变异是通过全外显子组测序结合纯合性分析发现的。每个未受影响的亲本都是杂合突变，这种突变在日本起源的 718 条对照染色体中的 1 条中被发现。没有对该变体进行功能研究。患者在 16 岁时出现听力丧失，随后出现上睑下垂、眼肌麻痹和肌肉无力。他还患有视网膜色素变性和性腺萎缩。其他特征包括情绪低落、焦虑和忧郁症。肌肉活检显示纤维大小、参差不齐的红色纤维、COX 阴性纤维和多个 mtDNA 缺失的显着变化。没有类似疾病的家族史。其他候选基因的突变被排除。高田等人（2011）表明这是第一例因 RRM2B 突变而导致 PEO 隐性遗传的病例。

.0015 线粒体 DNA 缺失综合征 8A（伴有肾小管病变的脑肌病型）
RRM2B、ASN221SER
Penque 等人发现，一名拉丁裔近亲父母所生的患有线粒体 DNA 耗竭综合征 8A（MTDPS8A；612075）的男婴（2019）鉴定了 RRM2B 基因中 c.662A-G 转变（c.662A-G，NM_015713）的纯合性，导致在靠近 2 个已知铁结合位点的高度保守的 α 螺旋区域中的保守残基处发生 asn221 到 Ser（N221S）取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。该变异存在于 gnomAD 数据库中 250,000 个等位基因中的 1 个中。分子模型表明，突变通过改变分子内相互作用来破坏保守的α螺旋区域。

.0016 视杆锥体营养不良、感觉神经性耳聋和 FANCONI 型肾功能不全
RRM2B、GLU262ASP
来自 5 个不相关的南非荷兰语家族的 6 名患者患有视杆细胞营养不良、感音神经性耳聋和范可尼型肾功能障碍（RCDFRD; 268315），其中包括 Beighton 等人最初报道的 2 名姐妹（1993）作为患者 1 和 2，Roberts 等人（2020）鉴定了 RRM2B 基因外显子 7 中 c.786G-T 颠换（c.786G-T，NM_015713.4）的纯合性，导致 p53R2 单体螺旋 G 内高度保守的残基处由 glu262 替换为 asp（E262D）。该突变在家族中随疾病分离，在 34 个健康的南非荷兰人对照或千人基因组计划、ExAC 或 gnomAD v2.11 数据库中均未发现。单倍型分析表明南非荷兰语人群中可能存在创始人效应。