富含谷氨酰胺的蛋白质 1； QRICH1

HGNC 批准的基因符号：QRICH1

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:49,029,707-49,094,373（来自 NCBI）

▼ 描述

QRICH1 包含一个 DUF3504 结构域，该结构域与低等生物中存在的 Crypton DNA 转座子的酪氨酸重组酶（YR）元件相关。含有 DUF3504 结构域的蛋白质预计会结合 DNA 或蛋白质（Kojima 和 Jurka，2011）。

▼ 克隆和表达

通过数据库分析来鉴定 Crypton 相关蛋白，Kojima 和 Jurka（2011）鉴定出了 QRICH1。推导的蛋白质具有富含谷氨酰胺的中央结构域和 309 个氨基酸的 C 端 DUF3504 结构域。DUF3504 结构域源自 Cryptons 的 YR 元件，但缺乏 YR 活性必需的完整催化四联体。QRICH1 的 DUF3504 结构域与 ZMYM2（602221）、ZMYM3（300061）和 ZMYM4（613568）的 DUF3504 结构域非常相似。在脊椎动物中检测到了 QRICH1 的直系同源物，在脊索动物和无脊椎动物中检测到的距离更远。

吕等人（2019）通过原位杂交发现 Qrich1 在小鼠胚胎的大脑和四肢中表达，并通过实时 RT-PCR 在出生后小鼠中发现更普遍的表达。

▼ 进化

基于结构和序列相似性，Kojima 和 Jurka（2011）假设 QRICH1 起源于 Woc（“没有子代”，转录调节因子）或 ZMYM 基因（多蛋白辅阻遏物复合物的组成部分）。Kojima 和 Jurka（2011）确定果蝇 Woc 的祖先基因和哺乳动物 ZMYM 基因起源于 9.1 亿多年前所有两侧对称动物的共同祖先，并且代表了已知的第三古老的转座子驯化事件，仅次于产生 TERT（187270）和 PRP8（607300）的转座子驯化事件。

▼ 基因结构

Kojima and Jurka（2011）确定QRICH1基因有9个外显子。

▼ Mapping

Hartz（2017）根据 QRICH1 序列（GenBank AK000266）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 QRICH1 基因对应到染色体 3p21.31。

▼ 分子遗传学

Ververi 等人在 3 名无关的 Ververi-Brady 综合征（VERBRAS; 617982）患者中进行了研究（2018）鉴定了 QRICH1 基因（617387.0001-617387.0003）中的从头杂合无义突变或移码突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预测突变会导致单倍体不足。

Lui 等人在一名患有 VERBRAS 的 8 岁女孩中（2019）鉴定了 QRICH1 基因中的从头杂合无义突变（R536X; 617387.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。吕等人（2019）在 DECIPHER 数据库（Firth et al., 2009）中鉴定出一名 11 岁男孩具有 VERBRAS 综合征的特征和 QRICH1 基因（R511X）的从头无义突变。这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。

Fohrenbach 等人在 4 名 VERBRAS 患者中（2021）鉴定了 QRICH 基因中的从头杂合突变：3 个新突变（617387.0005-617387.0007），包括第一个错义突变，以及 1 个先前识别的突变（617387.0001）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 VERVERI-BRADY 综合征
QRICH1，ARG652TER
在一名患有 Ververi-Brady 综合征（VERBRAS；617982）的 8 岁男孩（患者 1）中，Ververi 等人（2018）在 QRICH1 基因的外显子 9 中鉴定出从头杂合的 c.1954C-T 转换（c.1954C-T, NM_017730.2），导致 DUF3504 结构域中的 arg652 到 ter（R652X）取代。该突变是通过基于三重奏的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致单倍体不足。

Fohrenbach 等人在一名患有 VERBRAS 的越南患者（患者 3）中（2021）鉴定了 QRICH1 基因中 R652X 突变的杂合性。通过三重全外显子组测序鉴定了从头突变。gnomAD 数据库中不存在该突变。未进行功能研究。

.0002 VERVERI-BRADY 综合征
QRICH1，1-BP DUP，NT1953
在一名患有 Ververi-Brady 综合征（VERBRAS；617982）的 12 岁女孩（患者 2）中，Ververi 等人（2018）在 QRICH1 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.1953dup, NM_017730.2），预计会导致 DUF3504 结构域中的移码和提前终止（Arg652Alafs）。该突变是通过基于三重奏的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致单倍体不足。

.0003 VERVERI-BRADY 综合征
QRICH1，DEL/INS，138TT
对于一名患有 Ververi-Brady 综合征（VERBRAS；617982）的 13 岁中国女孩（患者 3），Ververi 等人（2018）在 QRICH1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.138_139delinsTT 突变（c.138_139delinsTT, NM_017730.2），预计会导致氨基酸 47 中的无义替换，并在突变位点（Gln46_Gln47delinsHisTer）处创建终止密码子。该突变是通过基于三重奏的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致单倍体不足。

.0004 VERVERI-BRADY 综合征
QRICH1，ARG536TER
在一名患有 Ververi-Brady 综合征（VERBRAS；617982）的 8 岁女孩中，Lui 等人（2019）鉴定了 QRICH1 基因外显子 5 中从头 c.1606C-T 转变（c.1606C-T, NM_001320585.1）的杂合性，导致 arg536 至 ter（R536X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。体外研究表明，该变异导致蛋白质表达减少，表明单倍体不足。siRNA介导的原代小鼠骨骺软骨细胞中Qrich1的敲低导致参与肥大分化的基因表达减少，而肥大分化是正常纵向骨生长所必需的。

.0005 VERVERI-BRADY 综合征
QRICH1，SER736ASN
在一名患有 Ververi-Brady 综合征（VERBRAS；617982）的 3 岁女孩（患者 1）中，Fohrenbach 等人（2021）在 QRICH1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2207G-A 转变（c.2207G-A，NM_017730.3），导致 YcfA/nrd 内含肽结构域中的保守残基处发生 ser736 到 asn（S736N）的取代。该突变是通过三重外显子组测序鉴定的，在 dbSNP 或 gnomAD 数据库中不存在。未进行功能研究。患者运动和言语发育迟缓，单侧听力丧失；她在 1 岁 7 个月时患上单侧高危肾母细胞瘤。

.0006 VERVERI-BRADY 综合征
QRICH1，2-BP DEL，NT832
在一名患有 Ververi-Brady 综合征（VERBRAS；617982）的德国患者（患者 2）中，Fohrenbach 等人（2021）在 QRICH1 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.832_833del, NM_017730.3），预计会导致移码和提前终止（Ser278LeufsTer25）。通过对患者的全外显子组测序鉴定出该突变，并通过基于 SNP 的 DNA 分型分析显示其父母中不存在该突变。dbSNP 或 gnomAD 数据库中不存在该突变。

.0007 VERVERI-BRADY 综合征
QRICH1，2-BP DEL，1812TG
在患有 Ververi-Brady 综合征（VERBRAS；617982）的患者（患者 4）中，Fohrenbach 等人（2021）在 QRICH1 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.1812delTG, NM_017730.3），预计会导致移码和提前终止（Glu605GlyfsTer25）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序确认，但在 dbSNP 数据库中不存在。未进行功能研究。