肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，3； MDDGA3

POMGNT1 相关的 WALKER-WARBURG 综合征或肌肉-眼-脑疾病

这种形式的先天性肌营养不良 - 肌营养不良症伴脑部和眼部异常（A3 型；MDDGA3），以前称为 Walker-Warburg 综合征（WWS）或肌眼脑病（MEB），是由染色体 1p34 上 POMGNT1 基因（606822）的纯合或复合杂合突变引起。POMGNT1 编码蛋白质 O-甘露糖 β-1,2-N-乙酰葡糖胺基转移酶。

POMGNT1 基因突变还可导致较轻的先天性肌营养不良-肌营养不良聚糖病伴智力发育受损（B3 型；MDDGB3；613151）和肢带型肌营养不良-肌营养不良聚糖病（C3 型；MDDGC3；613157）。

▼ 描述

先天性肌营养不良-肌营养不良症伴脑部和眼部异常（A 型），包括较严重的 Walker-Warburg 综合征（WWS）和稍轻的肌眼脑部疾病（MEB），是一种常染色体隐性遗传疾病，具有特征性脑部和眼部畸形、严重智力低下、先天性肌营养不良，通常在出生后几年内死亡。它代表了由 DAG1（128239）糖基化缺陷引起的类似疾病表型谱中最严重的一端，统称为“营养不良症”（Godfrey 等人总结，2007 年）。

有关 A 型肌营养不良-肌营养不良症的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MDDGA1（236670）。

▼ 临床特征

历史上，最严重的肌营养不良症被描述为 Walker-Warburg 综合征（WWS）和肌眼脑病（MEB）；这些名称在文献中使用时已保留在这里。

肌肉-眼-脑疾病的早期描述

在芬兰，Raitta 等人（1978）观察到一种明显新的疾病，包括高血清肌酸磷酸激酶的先天性肌营养不良、严重的先天性近视、先天性青光眼、视盘苍白、视网膜发育不全、智力低下、脑积水、脑电图异常和肌阵挛性抽搐。Santavuori 和 Leisti（1980）确定了芬兰 11 个兄弟省的 14 名受影响者。其特征是严重的早发性肌无力、智力低下和病理性眼部发现，通常包括先天性近视。桑塔沃里等人（1989）报道了一系列的案例。

Leyten 等人对来自 4 个荷兰家庭的 6 名患者进行了研究（1992）发现先天性肌营养不良症与中枢神经系统和眼睛受累有关。6 名患者中有 5 名病情进展迅速。患者包括2名姐妹和1名兄妹；兄弟姐妹1例，父母有亲属关系。

肌眼脑疾病与 Walker-Warburg 综合征具有表型相似性，Walker-Warburg 综合征是另一种由 α-肌营养不良聚糖（DAG1）低糖基化引起的先天性肌营养不良症。桑塔沃里等人（1990）论证了 MEB 疾病的独特性，并指出 MEB 疾病持续累及肌肉和较长的生存期。多宾斯等人（1990）进一步讨论了这两个条件之间可能的关系。

科曼德等人（2001）报道了来自 11 个家庭的 14 名患者，根据 3 岁以上的生存情况、MRI 上的鹅卵石复合体、轻度或中度小脑/蚓部发育不全、胼胝体正常或薄以及特征性眼睛异常，被分类为 MEB。来自8个家庭的7名患者和8个胎儿被归类为Walker-Warburg综合征，其表现更严重，包括脑积水、严重的鹅卵石复合体、脑膨出、胼胝体缺如和眼睛异常。

POMGNT1 相关的肌肉-眼-脑疾病

维沃特等人（2004）报道了一个非芬兰家庭，其中 2 个兄弟姐妹经遗传分析证实患有 POMGNT1 相关 MEB。两名同胞均患有先天性肌张力低下、早发性青光眼和精神运动迟缓。常见特征包括脑积水、张力减退、青光眼、高度近视、视神经发育不全、血清肌酸激酶升高，以及以下唇外翻、短鼻梁、轻度小下颌畸形和中面部发育不全为特征的异常相貌。一名同胞似乎受到更严重的影响；她需要进行脑室腹腔分流术，在 5 个月大时患上癫痫，并且与她患病的兄弟相比，她表现出更严重的认知和运动迟缓。

比安切里等人（2006）报道了一名意大利患者，其大脑和肌肉异常与 MEB 疾病一致，但没有眼部异常。作者确定了该患者 POMGNT1 突变（606822.0008）的纯合性。她在 22 个月大时出现症状；30岁时，她患有严重的智力低下和癫痫发作，但能够行走而没有肌肉无力。脑部 MRI 显示皮质发育不良和脑干发育不全。作者评论了该患者的异常表型。

克莱门特等人（2008）发现，由于 POMGNT1 突变而导致 MEB 的 7 名无关患者中，有 6 名的变化与脑 MRI 上的 MEB 一致，包括心室扩张、小脑发育不全/发育不良、脑干异常和脑桥发育不全。皮质异常包括多小脑回、厚脑回和鹅卵石皮质。所有 6 名患者均患有小脑囊肿，其中 3 名患者患有脑桥裂。第 7 名患者在 16 岁时患有小脑囊肿和脑桥发育不全，但没有皮质发育不良的迹象。该研究是一项更大规模研究的一部分，该研究涉及 27 名因肌营养不良聚糖糖基化缺陷而患有各种遗传形式肌营养不良症的患者。

POMGNT1 相关沃克-瓦尔堡综合征

戈弗雷等人（2007）在一项对 92 名患有肌营养不良症和肌营养不良症先证者的大型研究中发现了 1 名 POMGNT1 相关 WWS 患者。尽管临床细节有限，但该患者为新生儿起病且智商低，从未坐起，并表现出血清肌酸激酶升高。脑部 MRI 显示小脑发育不全、小脑囊肿、白质异常、脑积水和无脑畸形。作为更大规模研究的一部分，戈弗雷等人（2007）将 WWS 定义为产前或新生儿缺乏运动发育和严重的脑结构异常，包括完全无脑畸形或严重无脑畸形、明显脑积水、严重小脑受累以及胼胝体完全或部分缺失。常见的眼部异常包括先天性白内障、小眼球和眼球突出。

麦库里等人（2009）在一项对 81 名意大利肌营养不良症患者进行的大型研究中发现了 1 名 POMGNT1 相关 WWS 患者，并有肌营养不良症的证据。尽管临床细节有限，但患者的运动发育严重受损、小头畸形、智力低下、血清肌酸激酶升高 25 倍、癫痫、近视和视网膜发育不良。病人可以在支撑下坐着。脑 MRI 结果与 WWS 一致，即严重无脑畸形、脑积水以及小脑和胼胝体受累。

▼ 测绘

Cormand 等人的地图（1999）通过连锁分析和纯合性作图，在 8 个家系的 12 个受影响个体中报告了 MEB 基因分配到染色体 1p34-p32。其中七个家庭是芬兰人，一个是土耳其人。在对 4 个受影响的同胞对进行全基因组连锁搜索后，确定了 1p 的分配，MEB 基因座被更精确地分配到 9-cM 间隔，近端标记为 D1S200，远端标记为 D1S211。多点连锁分析在 D1S2677 处给出的最大对数值为 6.17。

▼ 分子遗传学

Yoshida 等人（2001）证明 POMGNT1 基因（606822.0001-606822.0006）中的功能丧失突变是 MEB 的原因。

Vervoort 等人在 2 名患有 MEB 疾病的同胞中（2004）鉴定了 POMGNT1 基因（606822.0007-606822.0008）中 2 个突变的复合杂合性。

谷口等人（2003）在 6 名非芬兰白种人、日本和韩国疑似 MEB、严重 FCMD（MDDGA4; 253800）或 Walker-Warburg 综合征患者中鉴定出 POMGNT1 基因中的 7 个致病突变。突变分散在整个 POMGNT1 基因中。在大脑中突变的位置和临床严重程度之间观察到轻微的相关性：POMGNT1编码区5-prime末端附近突变的患者表现出相对严重的大脑症状，如脑积水，而3-prime末端附近突变的患者表现出较轻微的表型。作者认为 MEB 可能存在于芬兰以外的人群中，并且 MEB 的临床谱可能比迄今为止认识的更广泛。

Godfrey 等人在 1 名 WWS 患者中（2007）鉴定出 POMGNT1 基因中的纯合截短突变（W475X; 606822.0012）。

Mercuri 等人在 1 名 WWS 患者中（2009）鉴定了 POMGNT1 基因中的纯合截短突变（R63X; 606822.0009）。一名 MEB 疾病患者也报告了相同的突变（Taniguchi 等，2003）。

▼ 群体遗传学

Diesen 等人（2004）鉴定出 POMGNT1 基因（606822.0002）内含子 17 中的剪接位点突变是芬兰人群中的奠基突变；19 名芬兰 MEB 患者中，有 18 名出现这种情况。在 18 名纯合芬兰患者中观察到表型变异，表明其他因素导致了该疾病的发病机制。

▼ 动物模型

米歇尔等人（2002）在 MEB 疾病和 FCMD 患者中证明，α-肌营养不良聚糖在肌肉膜上表达，但疾病中类似的糖基化水平降低直接消除了肌营养不良聚糖对配体层粘连蛋白（参见 150240）、神经元表面蛋白（参见 600565）和 agrin（103320）的结合活性。米歇尔等人（2002）表明，α-肌营养不良聚糖的这种翻译后生化和功能破坏在突变型肌营养不良（myd）小鼠的肌肉和中枢神经系统中重现，这些小鼠的 LARGE 基因（603590）发生了突变。米歇尔等人（2002）证明 myd 小鼠的大脑皮层、小脑和海马神经元迁移异常，并显示基底层破坏。此外，myd 小鼠揭示，肌营养不良聚糖通过与细胞外基质蛋白的相互作用将蛋白质靶向大脑的功能位点。米歇尔等人（2002）表明，在肌营养不良症生物合成过程中，至少有 3 个哺乳动物基因在会聚的翻译后加工途径中发挥作用，并且异常的肌营养不良症-配体相互作用是肌营养不良症伴脑异常的致病机制的基础。