非 POU 结构域八聚体结合蛋白; NONO

核RNA结合蛋白，54-KD；NRB54
p54NRB
p54（NRB）

此条目中代表的其他实体：

包含 NONO/TFE3 融合基因

HGNC 批准的基因符号：NONO

细胞遗传学位置：Xq13.1 基因组坐标（GRCh38）：X:71,283,635-71,301,168（来自 NCBI）

▼ 描述

NONO 基因编码的蛋白质属于高度保守的果蝇行为/人类剪接（DBHS）蛋白质家族。该家族包括 3 个哺乳动物成员：NONO、PSPC1（612408）和 SFPQ（605199）。DBHS 蛋白是参与 RNA 代谢各个方面的核蛋白（Mircsof 等人的总结，2015）。

▼ 克隆与表达

Dong et al.（1993）纯化并克隆了 HeLa 细胞 p54nrb 的 cDNA，这是一种具有 2 个 RNA 识别基序的核蛋白，与人类剪接因子 PSF（SFPQ; 605199）和果蝇 NONA/BJ6 具有广泛的同源性。

Andersen 等人通过质谱分析从纯化的 HeLa 细胞核仁中分离出的蛋白质（2002）鉴定出 p54（NRB）。通过SDS-PAGE，p54（NRB）的表观分子量约为55.4 kD。

福克斯等人（2002）发现 p54NRB 与 PSP1（PSPC1; 612408）和 PSP2（RBM14; 612409）共定位于称为 paraspeckles 的核质结构中，该结构与包含 SC35（SFRS2; 600813）的剪接斑点相邻但不同。

米尔索夫等人（2015）发现 Nono 基因在小鼠大脑的多个区域表达，包括皮质和海马体。免疫染色在神经元和颗粒细胞中很强，而在星形胶质细胞中则不存在。

▼ 基因结构

Peters 等人（1997）确定 NRB54 基因包含 12 个外显子，大小范围为 40 至 1,227 bp。起始密码子位于外显子 3，终止密码子位于外显子 12。

▼ 测绘

布朗等人的地图（1997）检查了 8 个小鼠/人类体细胞杂交体中 33 个 X 连锁基因的表达，这些体细胞杂交体含有人类活性（3 个杂交体）或失活（5 个杂交体）X 染色体。他们发现 p54nrb 基因仅在与活跃的人类 X 的杂交中表达。使用 Nelson 等人设计的从 pter 到 qter 的兆碱基尺度（1995），他们指出该基因的大致物理位置距 pter 70 Mb。布朗等人（1997）将其放置在与 CCG1 基因（TAF2A; 313650）几乎完全相同的位置，CCG1 基因已被对应到 Xq13-q27，并且靠近 PHKA1（311870），它已被对应到 Xq13。因此，Xq13 是可能的位置。彼得斯等人（1997）指出 AFX1 基因（300033）和 NRB54 基因对应到 Xq13.1 的 YAC 重叠群。

▼ 细胞遗传学

NONO/TFE3 融合基因

在乳头状肾细胞癌组织（RCCX1；300854）中，Clark 等人（1997）鉴定出 X 染色体倒位 inv（X）（p11.2;q12），导致 NONO 基因与 TFE3 基因融合（314310）。

▼ 基因功能

Fox 等人（2002）发现 PSP1、PSP2 和 p54NRB 在转录阻断后从 paraspeckles 重新定位到核仁帽区域。

布朗等人（2005）确定了 2 个 PER1（602260）相关因子 NONO 和 WDR5（609012），它们调节 PER 活性。RNA干扰（RNAi）导致NONO表达减少，从而减弱了哺乳动物细胞的昼夜节律，而携带亚等位基因的果蝇则几乎出现心律失常。WDR5 是组蛋白甲基转移酶复合物的一个亚基，可增强 PER 介导的转录抑制，而 RNAi 对其的抑制可减少时钟基因启动子处的昼夜节律组蛋白甲基化。

Amelio 等人使用高通量筛选（2007）发现内源性 NONO 与人胚胎肾细胞中的 CREB （123810）共激活因子 TORC1（MECT1; 607536）、TORC2（CRTC2; 608972）和 TORC3（608986）相互作用。RNAi实验表明NONO对于体内CREB靶基因的cAMP依赖性激活是必需的。TORC2 和 NONO 在 cAMP 响应启动子上相互作用，NONO 充当 CREB/TORC 复合物和 RNA 聚合酶 II 之间的桥梁（参见 180660）。

Hata 等人在筛选中鉴定了与 Sox9（608160）相互作用的因子，以促进小鼠软骨形成细胞系 ATDC5 中的软骨细胞分化和 Col2a1（120140）表达（2008）鉴定出 p54nrb。p54nrb 与 Sox9 发生物理相互作用，并增强 Col2a1 启动子的 Sox9 依赖性反式激活。在 ATDC5 细胞中，p54nrb 与 Sox9 共定位于核旁斑小体中，p54nrb 的敲低可抑制 Sox9 依赖性 Col2a1 表达和启动子活性。缺乏 RNA 识别基序的突变 p54nrb 蛋白的过度表达显着改变了 ATDC5 细胞中副斑点体的外观并抑制了 Col2a1 mRNA 的成熟。突变体p54nrb抑制间充质细胞和小鼠跖骨外植体的软骨细胞分化，

刘等人（2014）鉴定了一个长非编码 RNA，lncUSMYCN（MYCNUT; 615968），它与 MYCN（164840）在原代神经母细胞瘤和神经母细胞瘤细胞系的子集中共扩增。通过小干扰RNA敲低lncUSMYCN会降低人神经母细胞瘤细胞系中MYCN mRNA的表达，而lncUSMYCN的异位表达会上调外源性MYCN mRNA并诱导细胞增殖。与其他lncRNA不同，lncUSMYCN不直接调节MYCN启动子活性，而是直接与NONO结合，从而增加MYCN表达。神经母细胞瘤组织中的高 lncUSMYCN 或 NONO 表达孤立预测患者预后不良。lncUSMYCN 的敲低降低了神经母细胞瘤小鼠的肿瘤生长。刘等人。

查维等人（2015）发现 p54NRB 与 SOX10（602229）相互作用，增强 SOX10 靶基因的表达。然而，p54NRB 并不能单独激活 SOX10 靶基因转录。p54NRB 的过度表达导致 SOX10 重新分配到核体。

▼ 分子遗传学

Mircsof 等人（2015）报道了 3 名患有 X 连锁综合征型智力发育障碍 34（MRXS34; 300967）的无关男性中 NONO 基因（300084.0001-300084.0003）的 3 种不同的半合子突变。一名患者从未受影响的母亲那里遗传了这种突变；另一名患者患有新生突变，并且还携带染色体 15q13 的半合子缺失，这可能导致了该表型。这些突变是通过全外显子组测序发现的；患者细胞的蛋白质印迹分析显示 NONO 蛋白丢失。患者成纤维细胞显示其他 2 个剪接基因 PSPC1（612408）和 SFPQ（605199）的表达增加，以及昼夜节律振荡幅度降低。

Reinstein 等人在一名 17 岁的利比亚裔阿什肯纳兹犹太男孩中进行了研究，该男孩患有发育迟缓、大头畸形、畸形和左心室致密化不全（LVNC）（2016）进行了外显子组测序，并鉴定了 NONO 基因（300084.0004）中从头剪接位点突变的半合性。

Scott 等人在 2 名不相关的西班牙裔男孩中进行了研究，这些男孩患有整体发育迟缓、相对大头畸形、畸形特征和心脏异常（包括 LVNC）（2017）分别鉴定了 NONO 基因中的突变、先前鉴定的 1 bp 重复（300084.0002）和 R365X 替换（300084.0003）。在一名类似受影响的西班牙裔男性婴儿中，作者发现了母系遗传的 Xq13.1 缺失，该缺失包含所有 NONO 非编码外显子、3 个编码外显子以及翻译起始位点上游至少 19 kb 的序列。鉴于 2 名 LVNC 患者携带与之前报道的无心脏缺陷患者相同的突变，Scott 等人（2017）表明 NONO 功能的丧失可能会使男性容易患上先天性心脏病和 LVNC，

Carlston 等人在一名患有 MRXS34 的 2 岁男孩中进行了研究（2019）在 NONO 基因（300084.0005）的内含子 4 中发现了母系遗传的半合子 2-bp 缺失。该变异是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在大型群体数据库中不存在。该变异在孩子的外祖父母中不存在，表明它是在男孩的母亲中从头发生的。通过免疫印迹分析无法在患者成纤维细胞中检测到 NONO 蛋白，这表明改变的转录物经历了无义介导的衰变。

▼ 动物模型

Mircsof 等（2015）发现，与对照小鼠相比，Nono 基因遭到破坏的小鼠小脑较小，空间记忆能力受损，焦虑感增加。突变小鼠大脑和神经元显示 Gabra2（137140）水平降低，这与 gephyrin（GPHN; 603930）突触后簇的改变有关。Gabra2 的表达挽救了 gephyrin 聚类的缺陷。研究结果表明，Nono 可以调节 Gabra2 水平，从而在调节大脑中的抑制性突触生物学方面发挥作用，从而影响行为。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 智力发育障碍，X 连锁，综合症 34
NONO，1131G-A
Mircsof 等人在一名患有 X 连锁综合征型智力发育障碍 34（MRXS34；300967）的 17 岁男孩（MCCID1）中进行了研究（2015）在 NONO 基因外显子 10 的最后一个碱基中发现了一个从头半合子 c.1131G-A 转变（c.1131G-A, NM_001145408.1），导致剪接位点缺陷。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP（版本 130）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库以及内部数据库进行筛选。患者细胞的蛋白质印迹分析显示很少或没有 NONO 蛋白。该患者还携带染色体 15q13.3 的从头杂合缺失，这可能导致了该表型。

.0002 智力发育障碍，X 连锁，综合征 34
NONO，1-BP DUP，NT1394
在一名患有 X 连锁综合征智力发育障碍 34（MRXS34；300967）的 15 岁男孩（MCCID2）中，Mircsof 等人（2015）在 NONO 基因的最后一个编码外显子中发现了一个半合子 1-bp 重复（c.1394dup, NM_001145408.1），导致移码和提前终止（Asn466LysfsTer13）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP（版本 130）、1000 基因组计划和外显子组变异服务器数据库以及内部数据库进行筛选。这种突变遗传自他未受影响的母亲。患者细胞的蛋白质印迹分析显示很少或没有 NONO 蛋白。

Scott 等人发现，一名 5 岁西班牙裔男孩患有全身性发育迟缓、相对大头畸形和心脏异常（包括左心室致密化不全）（2017）鉴定了 NONO 基因中的 c.1394dupC 突变。在他未受影响的父母或外显子组变异服务器、1000 基因组计划（第 3 阶段）或 ExAC（v.0.3）数据库中均未发现该突变。

.0003 智力发育障碍，X 连锁，综合征 34
NONO，ARG365TER
对于一名患有 X 连锁综合征智力发育障碍 34（MRXS34；300967）的 20 岁男性，Mircsof 等人（2015）报道了 NONO 基因中的半合子 c.1093C-T 转变（c.1093C-T, NM_001145408.1），导致卷曲螺旋结构域中的 arg365 到 ter（R365X）取代。该患者是破译发育障碍（DDD）研究的一部分。

Scott 等人对一名 10 岁西班牙裔男孩进行了研究，该男孩患有全身发育迟缓、相对大头畸形和心脏异常（包括左心室致密化不全）（2017）在 NONO 基因的外显子 10 中发现了 R365X 突变。在他未受影响的父母或外显子组变异服务器、1000 基因组计划（第 3 阶段）或 ExAC（v.0.3）数据库中均未发现该突变。对患者淋巴母细胞系的定量 RT-PCR 分析显示，与父母相比，mRNA 减少了 84%，这与无义药物引起的衰变一致，并且相同细胞系的蛋白质印迹没有检测到任何 NONO 蛋白。

.0004 智力发育障碍，X 连锁，综合征 34
NONO，IVS11DS，GT，+1
Reinstein 等人发现，一名 17 岁的利比亚裔德系犹太男孩患有发育迟缓、畸形和左心室致密化不全（MRXS34；300967）（2016）在 NONO 基因的内含子 11 中发现了一个从头 c.1171G-T 颠换（c.1171G-T, NM_001145408.1），预计会消除剪接供体位点。

.0005 智力发育障碍，X 连锁，综合症 34
NONO，IVS4，2-BP DEL，154+5GT
Carlston 等人发现，一名 2 岁男孩患有发育迟缓、畸形特征、相对大头畸形和扩张型心肌病，伴有左心室致密化不全和 Ebstein 异常（MRXS34；300967）（2019）在 NONO 基因的内含子 4 中发现了母系遗传的半合子 2-bp 缺失（c.154+5_154+6delGT, NM_001145408.1）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在大型群体数据库中不存在。该变异在孩子的外祖父母中不存在，表明该变异是在男孩未受影响的母亲中重新发生的。剪接研究显示内含子 4 通读和替代供体的使用，导致移码和过早终止密码子（Asn52SerfsTer6）。通过患者成纤维细胞的免疫印迹分析无法检测到 NONO 蛋白。