小眼症，综合征 16； MCOPS16

小眼症，孤立 3，前；MCOP3，前

有证据表明综合征性小眼症 16（MCOPS16）是由染色体 18q21 上的 RAX 基因（601881）纯合或复合杂合突变引起。

▼ 描述

综合征性小眼症 16（MCOPS16）的特征是双侧严重小眼症或无眼症，并伴有不同程度的中线缺陷，包括唇裂和腭裂、额窦和/或蝶窦缺失以及垂体缺失。一些患者表现出发育迟缓和智力障碍或自闭症（Voronina et al., 2004；Abouzeid et al., 2012；Chassaing et al., 2014；Brachet et al., 2019）。

有关小眼综合症遗传异质性的讨论，请参阅 MCOPS1（309800）。

▼ 命名法

“无眼症”一词在医学文献中被误用。真性或原发性无眼症很少能与生活相容；在这种情况下，初级视神经泡已停止发育，异常发育也导致大脑出现重大缺陷（Francois，1961）。只能通过组织学诊断（Reddy 等，2003；Morini 等，2005；Smartt 等，2005），但很少这样做。在大多数已发表的案例中，术语“无眼症”被用作更合适的术语“极端小眼症”或“临床无眼症”的同义词。

▼ 临床特征

Voronina 等人（2004）报道了一名非近亲结婚的 12 岁男孩，患有右侧临床无眼症和眼睑强直，左侧小眼球伴有巩膜角膜。眼部超声显示右侧有非常小的囊性残留物，左侧有持续的胎儿血管系统和完全视网膜脱离。7 岁时的脑电图显示背景活动异常减慢，与潜在的皮质活动一致，患者被诊断为自闭症。脑部 MRI 正常。

勒奎等人（2008）描述了一名患有双侧临床无眼症和 RAX 基因突变的 2 岁阿尔及利亚女孩。她有双侧小睑裂，但没有其他畸形特征或畸形，精神运动发育正常。她在 14 个月大时表现出轻度生长缺陷，身高为 -1 SD，头围为 -2 SD。脑部 MRI 显示双眼缺失，眼眶内有纤维组织，视神经和视交叉发育不良；下丘脑和垂体正常。

阿布扎伊德等人（2012）报道了来自 2 个不相关的埃及家庭的 3 名儿童患有双侧无眼症和大脑异常，以及 RAX 基因突变。所有 3 个孩子都完全没有眼睛，宽眉毛向下延伸到上眼睑，上颚高高拱起。A 家庭的姐妹和兄弟精神运动发育正常，但 B 家庭受影响的女孩患有整体发育迟缓和肥胖。两名女孩均进行了眼眶 MRI 检查，结果显示眼眶发育不全，眼外肌发育不全，泪腺正常；脑部 MRI 显示视神经、视束和视交叉发育不全，垂体正常。另外，A家的女孩没有额窦和蝶窦；B家的女孩，只有蝶窦缺失，但她也表现出明显的皮质萎缩，主要是额颞叶，并伴有心室真空扩张。A 家庭中受影响的兄弟没有报告影像学检查。A 家庭中还有 2 名受影响的儿童因腹泻引起的严重脱水而在婴儿期死亡。

Chassaing 等人在 150 名患有孤立性或综合征性小眼症或无眼症患者的队列中进行了研究（2014）确定了 4 名 RAX 基因突变的患者。第一个患者是一名 4 岁男孩（患者 24），患有双侧极度小眼球，还患有发育迟缓和智力障碍。据指出，他有一个受影响的兄弟姐妹。第二个是一名 18 个月大的男孩（患者 25），患有双侧极度小眼球和发育迟缓，还患有多尿/多饮。第三例是一名患有双侧无眼症的 2 岁阿尔及利亚女孩（患者 26），Lequeux 等人此前曾报道过该症状（2008）。第四个是一名 26 周的女性胎儿（患者 27），经尸检证实患有双侧无眼症；神经病理检查正常。

黄等人（2017）报道了一名 14 岁中国男孩患有双侧不对称眼部缺损和视网膜劈裂，以及 RAX 基因突变。他在 14 岁时出现左眼视力进行性丧失，此时右眼最佳矫正视力为 20/30，左眼为 20/200。他的双侧白内障极少。裂隙灯检查显示左眼虹膜缺损，眼底镜检查显示右眼视盘缺损和左眼脉络膜缺损。视野测试显示右侧生理盲点扩大，双侧视觉对比敏感度较低。眼底荧光素血管造影和光学相干断层扫描提示双侧视网膜血管炎伴继发性视网膜劈裂。眼部测量和脑部 MRI 没有报告。

布拉切特等人（2019）研究了一名患有无眼症、先天性垂体功能低下、尿崩症、双侧唇腭裂以及 RAX 基因突变的 10 个月大男孩。出生时即出现双侧无眼症、双侧唇裂、腭裂和小阴茎，并且在出生后的最初几天表现出持续性低血糖。激素分析显示全垂体功能减退，但可检测到垂体激素水平。在接下来的几周内，他患上了尿崩症，MRI 显示真正的无眼症，无蝶鞍，存在垂体柄，但未显示垂体前叶和后叶，基底咽管未闭，双侧完全腭裂。没有发现其他畸形或异常。

▼ 遗传

Voronina 等报道的 MCOPS16 在家族中的遗传模式（2004）和阿布扎伊德等人（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Voronina 等人（2004）分析了 75 名患有临床无眼症和/或小眼症的个体的 RAX 基因，并在一名患有右侧临床无眼症和左侧小眼症且同时诊断为自闭症的 12 岁男孩中鉴定出无义突变（601881.0001）和错义突变（601881.0002）的复合杂合性。

Lequeux 等人在一名患有双侧临床无眼症的 2 岁阿尔及利亚女孩中，是非近亲父母所生的第三个孩子（2008）鉴定了 RAX 基因中缺失和无义突变的复合杂合性（分别为 601881.0003 和 601881.0004）。亲本 DNA 无法用于分离分析。

Abouzeid 等人在患有双侧无眼症和脑异常的埃及姐妹和兄弟（A 家庭）和无关的埃及女孩（B 家庭）中，他们的 OTX2（600037）、VAX1（604294）和 SOX2（184429）基因突变呈阴性（2012）对 RAX 基因进行了测序，并鉴定了所有 3 个个体中相同剪接位点突变（601881.0005）的纯合性。两个家庭中未受影响的父母都是杂合突变，而在 80 个种族匹配的或 96 个欧洲对照中没有发现这种突变。RAX基因侧翼微卫星标记的单倍型分析显示家族A和家族B中存在不同的等位基因；然而，作者认为，基于报告的 RAX 突变频率较低，可能存在较小的共同区域。

Chassaing 等人在 150 名患有孤立性或综合征性小眼症或无眼症患者的队列中进行了研究（2014）鉴定了 4 名 RAX 基因双等位基因突变患者（参见例如 611038.0006），其中 1 名是 Lequeux 等人之前报道的 2 岁阿尔及利亚女孩（2008）。这些突变在各个家族中随疾病而分离。其中两名患者表现出发育迟缓，其中一名患者还患有多饮/多尿。

通过对一名患有双侧不对称眼部缺损和视网膜劈裂的 14 岁中国男孩进行全外显子组测序，Huang 等人发现，（2017）鉴定了 RAX 基因（I38T）中的错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在 500 个中国外显子组的内部数据库或公共变异数据库中未发现。没有报道眼球和脑部 MRI 的测量结果。

Brachet 等人在一名患有双侧无眼症、唇裂和腭裂以及垂体发育不全导致全垂体功能减退症和尿崩症的 10 个月大男孩中进行了研究（2019）分析了与垂体功能减退或腭裂相关的 25 个基因，并鉴定了 RAX 基因（611038.0007）中 1 bp 缺失的纯合性以及 RAX 中未知意义的错义突变（A88T）的纯合性。他健康的近亲父母是这两种突变的杂合携带者。在分析的其他基因中没有发现突变。作者提出，一些先前报道的具有双等位基因 RAX 突变的患者可能患有未确诊的垂体功能减退症或尿崩症。

▼ 动物模型

布拉切特等人（2019）培育了 Rax 缺失小鼠，并观察到新生幼仔的腹侧前脑结构以及垂体、基底蝶骨和上颚丧失。突变动物的一系列发育矢状切片显示，漏斗部（未来的垂体后叶）未能形成，拉特克袋未能正确内陷，保留在口腔顶部。对 Rathke 囊袋和垂体前叶发育所需的 2 种转录因子 Lhx3（600577）和 Pit1（173110）的染色证实了这一发现。使用抗垂体前叶激素的抗体进行的免疫组织化学显示，垂体前叶在口腔顶部表达，表明垂体前叶已形成，但位置错误，并且没有接受垂体后叶的神经支配。