RITSCHER-SCHINZEL 综合征 1; RTSC1

颅小脑心脏发育不良
3C 综合征
DANDY-WALKER 样畸形伴房室间隔缺损

有证据表明 Ritscher-Schinzel 综合征 1（RTSC1）是由染色体 8q24 上的 WASHC5 基因（610657）纯合突变引起的。

▼ 描述

3C综合征又称Ritscher-Schinzel综合征，是一种以颅面异常、先天性心脏缺陷、小脑畸形为特征的发育畸形综合征。面部特征包括枕骨突出、前额突出、耳朵位置低、睑裂下斜、鼻梁凹陷和小下颌。心脏缺陷包括室间隔缺损和主动脉瓣狭窄等，脑部影像学显示 Dandy-Walker 畸形、小脑蚓部发育不全、后颅窝囊肿和心室扩张。受影响的个体精神运动发育迟缓（Leonardi 等人，2001 年总结；Elliott 等人，2013 年总结）。

Ritscher-Schinzel 综合征的遗传异质性

另请参见 RTSC2（300963），由染色体 Xp11 上的 CCDC22 基因（300859）突变引起；RTSC3（619135），由染色体 16p12 上的 VPS35L 基因（618981）突变引起；RTSC4（619435），由染色体 2p23 上的 DPYSL5 基因（608383）突变引起。

▼ 临床特征

Ritscher 等人（1987）首次描述了 2 名受影响姐妹的这种疾病；参见 RTSC4，619435。

马勒斯等人（1995）观察了来自 7 个家庭的 3 名男性和 5 名女性加拿大儿童，他们认为这些儿童具有代表 Ritscher-Schinzel 综合征的特征。其中三个家庭有血缘关系。据他们所知，受影响的 2 名兄弟姐妹的父母是近亲结婚，但这 3 个家庭的另外 2 对父母不是近亲结婚。所有父母和其他同胞在临床上均未受到影响，父母年龄从 21 岁到 33 岁不等。除了独特的面部外观外，受影响的儿童还表现出眼部缺损、距离过远、巨头畸形、手部异常、先天性心脏缺陷、中枢神经系统后颅窝结构畸形和智力低下等多种症状。其中 6 名患者出现眼部缺损。

艾略特等人（2013）报道了来自加拿大马尼托巴省北部原住民隔离人群的 11 名患者，通过基因分析证实了 RTSC1。Marles 等人之前曾报道过其中四名患者（1995）。所有患者均具有智力障碍和畸形面部特征，包括大头畸形、短头畸形、前额突出、后发际线低、睑裂宽且向下倾斜、距离过远和耳朵位置低。三名患者患有眼部缺损。六名患者患有不同程度的心脏间隔缺损。中枢神经系统异常包括 Dandy-Walker 畸形（4 例）、脑室扩大、小脑蚓部发育不全以及各脑区脑脊液增多。

维洛斯等人（1989）描述了一个非近亲父母的女儿的孤立案例。孩子表现出宽囟门和面部畸形（诱发锁骨颅骨发育不良）、小脑蚓部发育不全、第一肋骨发育不全、多灶性胸骨骨化中心和心脏间隔缺损。Mims 和 Say（1989）报告了一个案例。Gurrieri 和 Neri（1992）报道了一名儿童的病例，该儿童表现出无名指弯曲和末端指骨发育不全并伴有小甲。胡等人（1994）描述了两名不相关的患者。他们强调存在高而突出的前额、蚓部发育不全和后颅窝囊肿，伴或不伴脑积水，以及心房或房室间隔缺损，伴或不伴其他心脏异常。在 162 例房室管非唐氏综合症病例中，Digilio 等人。

萨莱瓦等人（1995）描述了一名受影响的女婴，患有面部畸形、小脑发育不全、脑积水、Dandy-Walker 畸形、房间隔缺损、椎骨节段异常和 4-5 趾并指。除了这些3C综合征的典型表现外，患者还患有青光眼。

在对 3C 综合征中的心血管畸形（CVM）的分析中，Lurie 和 Ferencz（1996）在 24 例病例中发现了至少 9 种类型的 CVM，其中包括来自巴尔的摩-华盛顿婴儿研究的 4 例。不同 CVM 形式的比例与一般人群相似。他们指出，对于许多其他由非整倍体或孟德尔突变引起的多种先天性异常（MCA）综合征也是如此。他们提出了这样的假设：基本突变（或染色体失衡）影响细胞稳态并导致阈值向左移动。这使得一些基因在正常条件下沉默表达。Fraser（1996）指出，他们的观察引起了人们对一个重要但未被充分重视的关系的关注，即影响特定畸形易感性的因素可能通过影响正常发育模式来发挥作用。这个想法基于多因素阈值模型，该模型假设许多基因和环境因素相互作用以确定易感性（责任）的连续分布，该分布由阈值分成不连续的部分，即受影响和未受影响的部分。Fraser（1996）认为，Lurie 和 Ferencz（1996）的观点是，每个胚胎都有特定的基因群，这些基因决定了其对特定畸形的可能性；重大损伤，例如 3C 突变基因或环境致畸因素，可能会破坏多个发育系统的稳定性；所产生的畸形类型将取决于胚胎基因如何影响其特定的发育模式及其易感性。这可能就是为什么相同的突变基因会在不同的胚胎中导致不同的畸形。Fraser（1996）提出，如果上述情况属实，则患有苯妥英引起的唇裂的儿童的（未暴露的）近亲可能出现唇裂的频率增加，对于丙戊酸引起的神经管缺陷也是如此。当 Meckel 综合征（249000）患者患有唇裂时，其同胞中唇裂的发生率应高于没有唇裂时。患有有时（但并非总是）发生心脏畸形的任何综合征的患者的同胞中，心脏畸形的发生频率应该会增加。这可能就是为什么相同的突变基因会在不同的胚胎中导致不同的畸形。Fraser（1996）提出，如果上述情况属实，则患有苯妥英引起的唇裂的儿童的（未暴露的）近亲可能出现唇裂的频率增加，对于丙戊酸引起的神经管缺陷也是如此。当 Meckel 综合征（249000）患者患有唇裂时，其同胞中唇裂的发生率应高于没有唇裂时。患有有时（但并非总是）发生心脏畸形的任何综合征的患者的同胞中，心脏畸形的发生频率应该会增加。这可能就是为什么相同的突变基因会在不同的胚胎中导致不同的畸形。Fraser（1996）提出，如果上述情况属实，则患有苯妥英引起的唇裂的儿童的（未暴露的）近亲可能出现唇裂的频率增加，对于丙戊酸引起的神经管缺陷也是如此。当 Meckel 综合征（249000）患者患有唇裂时，其同胞中唇裂的发生率应高于没有唇裂时。患有有时（但并非总是）发生心脏畸形的任何综合征的患者的同胞中，心脏畸形的发生频率应该会增加。对于丙戊酸引起的神经管缺陷也同样如此。当 Meckel 综合征（249000）患者患有唇裂时，其同胞中唇裂的发生率应高于没有唇裂时。患有有时（但并非总是）发生心脏畸形的任何综合征的患者的同胞中，心脏畸形的发生频率应该会增加。对于丙戊酸引起的神经管缺陷也同样如此。当 Meckel 综合征（249000）患者患有唇裂时，其同胞中唇裂的发生率应高于没有唇裂时。患有有时（但并非总是）发生心脏畸形的任何综合征的患者的同胞中，心脏畸形的发生频率应该会增加。

Kosaki 等人回顾了之前报道的病例并研究了 2 例新的 Ritscher-Schinzel 综合征病例（1997）证明：（1）虽然不同程度的蚓部发育不全伴有肌张力减退，但随着年龄的增长，粗大运动功能迟缓会有所改善，从而导致言语迟缓成为主要的神经发育障碍（2）出现两种不同类型的心脏异常：心内膜垫缺陷，范围从二尖瓣或三尖瓣异常到完整的房室管，和/或圆锥干缺陷（3）大多数可获得纵向信息的患者出现产后生长缺陷。在对蚓部发育不全患者的回顾中，Kosaki 等人（1997）确定了一名被诊断患有 Joubert 综合征（213300）的患者，该患者的大部分表现都是 Ritscher-Schinzel 综合征，以及其他几名被诊断为 Dandy-Walker 综合征（220200）的患者，他们可能也患有 Ritscher-Schinzel 综合征，这表明后一种疾病比人们想象的更为常见。小崎等人（1997）建议，在评估有或没有 Joubert 综合征临床症状的 Dandy-Walker 畸形患者时，有必要仔细寻找 Ritscher-Schinzel 综合征特征的细微面部变化以及缺损、腭裂/双裂悬雍垂、短颈、并指和指甲发育不全。

奥斯塔维克等人（1998）描述了 3 名患有这种疾病的兄弟姐妹，他们的父母都是巴基斯坦近亲。3名儿童均患有II型房间隔缺损和室间隔缺损，并在3个月内死亡。其中两人患有 Dandy-Walker 畸形，而 1 人仅有心室轻度扩张。一名同胞患有肛门闭锁，另一名同胞的肛门向腹侧移位。

惠勒等人（1999）指出至少有 20 人患有这种情况。他们描述了一名患有 3C 综合征的女孩，她 13 ，是报道中年龄最大的患者。她从出生起就被跟踪，让他们展示她表型的演变。此外，她还发现生长激素缺乏症。惠勒等人（1999）建议生长激素缺乏应被视为这种情况下常见的身材矮小的可能原因。

莱昂纳迪等人（2001）报告了 4 例 Ritscher-Schinzel 综合征病例并回顾了所有报告的病例。在通常报告为该综合征一部分的 9 种颅面异常中，他们得出的结论是，腭裂和眼部缺损是最容易、最客观地确定的。然而，其他 7 种颅面特征有些主观，需要专家解释，有时很难在新生儿或死产胎儿中确定。其他7个特征是前额突出、枕骨突出、距距过远、睑裂下斜、耳朵位置低、鼻梁凹陷和小颌畸形。在所有对该综合征进行可靠诊断的病例中，至少存在 4 个此类病例。莱昂纳迪等人（2001）提出了以下标准来诊断染色体正常的散发病例中的这种综合征：

帕帕佐普卢等人（2005）报道了一名患有 3C 综合征的男孩，除了以前报道的特征外，还具有颅骨蠕虫骨、腹内睾丸和后胚胎毒素。

Iyer 和 Smith（2005）描述了一名 3C 综合征患者。该女婴具有 Dandy-Walker 脑畸形、先天性心脏缺陷、面部畸形和出生后生长障碍等特征。她患有胃食管反流和严重的喂养困难，这种情况在 4 岁时仍然存在。尽管她有许多健康问题，但她的发育却接近正常。

工艺等人（2010）报道了 2 个兄弟姐妹，一个女孩和一个男孩，由巴基斯坦近亲父母所生，具有让人想起 3C 综合征的特征。两人都有精神运动发育迟缓和面部特征畸形，包括下斜的睑裂、突出的鼻梁、小下颌和较小的头部。两名患者和一位未受影响的姐妹均出现手指屈曲挛缩；受影响的姐妹还患有大关节屈曲挛缩和脊柱侧弯。受影响的姐妹有明显的小脑蚓部发育不全、室间隔缺损和二尖瓣狭窄，但受影响的兄弟没有心脏缺陷或脑部 MRI 异常发现。两人都没有腭裂/罗宾序列。工艺等人（2010）指出 3C 综合征存在表型变异，

Stevens 和 Lachman（2010）描述了 2 名同胞，一名在妊娠 27 周出生的死产男性，一名在妊娠 31 周出生的女性，在 7 天时死亡，其表型特征为 Dandy-Walker 畸形、先天性心脏缺陷、关节挛缩、生殖器发育不全、独特的面部特征、根茎和中段肢体缩短、钩状锁骨、哑铃股骨和距骨和跟骨骨化缺失。由于骨骼异常，Stevens 和 Lachman（2010）认为这些同胞的表型不同于其他具有 Dandy-Walker 畸形的骨骼疾病，包括 Ritscher-Schinzel 综合征，并且代表了一种先前未描述的常染色体隐性致死性骨骼发育不良。

▼ 细胞遗传学

DeScipio 等人（2005）指出染色体 6pter-p24 缺失综合征（612582）和 3C 综合征之间存在相当大的表型重叠。他们没有在另外 7 名无关的 3C 综合征患者中发现 6p 染色体缺失，其中包括 Ritscher 等人报道的原始家族（1987）。

▼ 遗传

Stellingwerff 等人（2006）对从文献中选择的 27 个 3C 综合征家系进行了分离分析。3种不同方法的结果均符合常染色体隐性遗传。然而，作者强调，3C 综合征患者的报告应包括对 6p 染色体拷贝数的评估，因为亚端粒染色体 6p 缺失与类似的表型相关（DeScipio 等，2005）。

Marles 等人报告的 Ritscher-Schinzel 综合征在家庭中的遗传模式（1995）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Elliott 等人在加拿大马尼托巴省北部一个孤立社区的 11 名 Ritscher-Schinzel 综合征患者中进行了研究（2013）鉴定了 KIAA0196 基因（610657.0004）中的纯合剪接位点突变。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，并与家族中的疾病分离。Marles 等人之前曾报道过其中四名患者（1995）。对患者细胞的分析显示，与对照相比，KIAA0196 mRNA 减少了 8 倍，这表明突变转录本可能会受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。蛋白质印迹分析显示，与对照相比，蛋白质减少了 60%。

▼ 群体遗传学

Marles 等人（1995）和埃利奥特等人（2013）报告了来自加拿大马尼托巴省北部一个偏远社区的原住民患者的 Ritscher-Schinzel 综合征。发现 11 名患者的 KIAA0196 基因（610657.0004）携带相同的纯合剪接位点突变，这与创始人效应一致。来自同一人群的 133 个新生儿血斑样本中有 15 个是该突变的杂合子，表明该地区每 9 个个体中就有 1 个是该疾病的携带者。这一结果预测，下一代儿童中，每 325 名儿童中就有 1 人将患有 Ritscher-Schinzel 综合征。