表面活性剂代谢功能障碍，肺，5； SMDP5

• CSF2RB 缺乏导致的肺泡蛋白沉着症 5 PAP
• CSF2RB 缺乏

有证据表明肺表面活性物质代谢功能障碍 5（SMDP5） 是由染色体 22q12 上的 CSF2RB 基因（138981） 纯合突变引起的。

▼ 描述

肺表面活性物质代谢功能障碍-5（SMDP5） 是一种常染色体隐性遗传性肺部疾病，临床和病理学上表现为肺泡蛋白沉积症（PAP）。PAP 是一种罕见的肺部疾病，其特征是肺泡巨噬细胞无法有效清除表面活性剂。这导致表面活性剂衍生的脂蛋白物质在肺泡和终末细支气管中积聚，导致呼吸衰竭（Greenhill 和 Kotton 总结，2009 年）。

有关肺表面活性物质代谢功能障碍的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 SMDP1（265120）。

▼ 临床特征

Dirksen 等人（1997） 描述了 7 名患有肺泡蛋白沉积症的儿科患者中的 4 名存在 CSF2RB 基因的表达缺陷。3 名患者在出现严重呼吸窘迫后被诊断为新生儿，1 名患者在 1 个月大时被诊断。所有这些都依赖于通气。如流式细胞术所示，患者细胞未能表达正常水平的 β-c，并且配体结合研究和祖细胞克隆形成测定证明 β-c 功能降低或缺失。然而，CSF2RB 基因的分子分析未能识别致病突变。

田中等人（2011） 报道了一名近亲父母出生的日本女性，她从 36 岁开始出现逐渐劳累性呼吸困难。胸部X光片显示弥漫性均匀毛玻璃样混浊和铺路外观，肺活检显示肺泡腔内有无定形嗜酸性物质积聚，这与肺泡蛋白沉着症的诊断一致。GMCSF（CSF2；138960）在血清和支气管肺泡灌洗液中含量非常高，但未发现 GMCSF 自身抗体。体外研究表明，患者的单核细胞在GMCSF刺激后未能分化为巨噬细胞。对 GMCSF 或 IL3（147740） 刺激的响应也缺乏 STAT5（601511） 磷酸化，表明 GMCSF 受体（CSF2RB） 的常见 β 亚基的信号传导存在缺陷。患者单核细胞的流式细胞术显示缺乏CSF2RB表达，并且在患者细胞中未检测到CSF2RB mRNA。父母双方均未受到影响。

铃木等人（2011） 报道了一名患有 PAP 的 17 岁女孩。她在 9 岁时首次出现肺炎，3 个月后出现进行性呼吸困难。影像学和支气管肺泡细胞学检查提示诊断，并经肺活检证实，肺活检显示肺泡内充满高碘酸希夫（PAS） 阳性物质，并且也存在于终末气道中。血清GMCSF也增加。

▼ 遗传

Suzuki等报道的SMDP5在家族中的遗传模式（2011） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tanaka 等人在一名患有迟发性遗传性肺泡蛋白沉积症的日本女性中进行了研究（2011） 鉴定了 CSF2RB 基因中的纯合截短突变（138981.0001）。未受影响的父母是突变杂合子。田中等人（2011） 推测该患者的迟发可能是由于代偿性因素造成的，例如通过完整的 CSF2RA 亚基（306250） 作用的血清 GMCSF 增加或其他炎症细胞水平增加。

Suzuki 等人在一名 9 岁时出现肺泡蛋白沉积症的女孩中（2011） 鉴定了 CSF2RB 基因中的纯合错义突变（S271L; 138981.0002）。患者细胞的体外功能表达研究表明，GMCSF 和 IL3 刺激后，该突变会损害 STAT5 磷酸化。在转染突变的 HEK293 细胞中，GMCSF 浓度的增加证明了突变受体的部分功能，表明 GMCSF 治疗可能具有临床益处。

▼ 动物模型

Suzuki 等人使用 Csf2rb 缺失小鼠，在患有 CSF2RA 或 CSF2RB 突变的儿童中出现与遗传性肺泡蛋白沉积症（HPAP） 相同的骨髓细胞疾病（2014） 表明，野生型或 Csf2rb 基因校正巨噬细胞的肺巨噬细胞移植（PMT） 无需清髓术，是安全且耐受性良好的。一次给药纠正了肺部疾病和继发性全身表现，使疾病相关的生物标志物正常化，并预防了疾病特异性死亡率。PMT 衍生的肺泡巨噬细胞可持续至少 1 年，治疗效果也是如此。铃木等人（2014） 得出的结论是，他们的研究结果确定了在健康和疾病中调节肺泡巨噬细胞群体大小的机制，表明 GMCSF 是肺泡巨噬细胞表型测定所必需的，