序列体 1； SQSTM1

泛素结合蛋白 P62；P62

HGNC 批准的基因符号：SQSTM1

细胞遗传学位置：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:179,806,393-179,838,078（来自 NCBI）

▼ 描述

SQSTM1 基因编码一种支架蛋白，可调节多种生物过程，包括 NFKB1（164011）信号传导、细胞凋亡、转录调节和泛素介导的自噬（Rea 等人的评论，2014）。

▼ 克隆和表达

Src 同源型 2（SH2）结构域是约 100 个氨基酸的高度保守基序，通过与磷酸酪氨酸结合介导蛋白质-蛋白质相互作用。p56-lck（153390）是一种具有 SH2 结构域的 T 细胞特异性 src 家族酪氨酸激酶，参与 T 细胞信号转导。Park 等人鉴定出 62 kD 蛋白（p62）（1995）作为 p56-lck SH2 结构域的配体。

琼等人（1996）通过纯化p62蛋白以获得肽微序列，用简并寡核苷酸产生PCR产物，然后使用该PCR产物筛选HeLa细胞cDNA文库，克隆了p62基因。Joung 等人对全长 cDNA 进行序列分析（1996）揭示p62基因编码具有以下保守结构域的440个氨基酸的多肽：（1）富含半胱氨酸的结构域，预计是参与蛋白质-蛋白质或蛋白质-DNA相互作用的金属结合位点；（2）与cdc42 GTP酶结合位点同源的区域；（3） PEST 基序，它是许多短寿命蛋白质中发现的降解信号。Northern 印迹分析表明 p62 在所有检查的组织中普遍表达。

龚等人（1999）针对全长 Kv-β-2（601142）筛选了由大鼠海马 mRNA 制成的酵母 2-杂交文库。鉴定出两种先前未知的相互作用蛋白，其中一种与 Zip（PKC-zeta（176982）相互作用蛋白）（p62 的大鼠同源物）相同。Zip1 和 Zip2 是由选择性剪接产生的，除了 Zip2 缺少 27 个残基外，它们是相同的。

▼ 基因功能

公园等（1995）发现，仅当丝氨酸被磷酸化时，p56-lck SH2 结构域才会在 p62 的 ser59 处与 p62 结合。此外，帕克等人（1995）发现 p62 与丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关，并且还与 ras GTP 酶激活蛋白（ras 信号通路的负调节蛋白）结合。

琼等人（1996）在 HeLa 细胞中表达表位标记的 p62，并表明表达的蛋白质与 lck SH2 结构域结合，并且这种结合依赖于 p62 N 端 50 个氨基酸，但不依赖于该区域中的酪氨酸残基。因此，Joung 等人（1996）提出p62与p56-lck SH2结构域的结合机制是通过不同于先前表征的SH2结构域及其配体的结合模式的机制。

瓦德拉姆迪等人（1996）使用酵母 2-杂交系统来鉴定与 p62 相互作用的蛋白质。他们分离出 46 个克隆，这些克隆与 p62 的特异性相互作用测试呈阳性。通过测序发现 46 个克隆中有 43 个是泛素家族的成员。细胞蛋白的泛素化是通过重要细胞蛋白的泛素化依赖性蛋白酶体降解调节信号转导和细胞周期进程的关键特征。瓦德拉姆迪等人（1996）通过体外结合研究研究了p62与泛素的相互作用，结果表明p62与泛素非共价结合。瓦德拉姆迪等人（1996）指出p62与任何已知的泛素结合蛋白没有同源性，因此代表了一类新的泛素结合蛋白。

龚等人（1999）发现大鼠 Zip1 和 Zip2 亚型差异性地刺激 PKC-zeta 对 Kv-β-2 的磷酸化。Zip1 和 Zip2 相互作用形成异源多聚体，从而对 PKC-zeta 产生混合刺激活性。龚等人（1999）发现 Zip1 和 Zip2 共存于同一细胞类型中，并因神经营养因子而有差异地升高。他们认为这些结果为 PKC-zeta 靶向磷酸化的特异性和调节提供了一种机制。

克劳森等人（2010）报道，在 HeLa 细胞氨基酸饥饿时，p62 将 ALFY（WDFY3; 617485）招募到细胞质 p62 小体中。这两种蛋白都是细胞质泛素阳性内含物的形成和自噬降解所必需的，并且定位于核 PML（102578）小体。p62 同源物 Ref2 在携带 ALFY 同源物（蓝纹奶酪）突变的果蝇大脑内含物中积累，表明 ALFY 是 p62 相关泛素化蛋白自噬降解所必需的。克劳森等人（2010）得出结论，p62 和 ALFY 相互作用，将错误折叠的泛素化蛋白质组织成可被自噬降解的蛋白体。

Pilli 等人通过小干扰 RNA 介导的小鼠巨噬细胞系中 Rab 因子的敲低（2012）表明，在诱导自噬和自噬杀死分枝杆菌后，抑制 Rab8b（613532）会导致牛分枝杆菌 BCG 吞噬体向降解区室的转化减少。Rab8b 相互作用伙伴的敲除表明，Tbk1（604834）通过抑制自噬体的成熟而对 BCG 的自噬杀死至关重要。免疫共沉淀、原位邻近连接分析和共聚焦显微镜显示 Tbk1 与自噬细胞器上的 Rab8b 相关。高内涵成像分析表明，骨髓巨噬细胞中 p62 在 ser403 上的磷酸化需要 Tbk1，而这又是自噬功能以及 p62 和相关货物的清除所必需的。

李等人（2012）表明，非典型（即非结核性）脓肿分枝杆菌（Mabc）通过 dectin-1（CLEC7A; 606264）/SYK（600085）依赖性信号传导和细胞质支架蛋白 SQSTM1 强烈激活人巨噬细胞中的 NLRP3（606416）炎性小体。Mabc 诱导的 IL1B（147720）、CAMP（600474）和 DEFB4（DEFB4A; 602215）表达需要 dectin-1 和 TLR2（603028）。Dectin-1 依赖性 SYK 信号传导而非 MYD88（602170）信号传导导致 CASP1（147678）激活并通过钾流出依赖性 NLRP3/ASC（PYCARD; 606838）炎性体分泌 IL1B。Mabc 诱导的 SQSTM1 表达也与 NLRP3 炎症小体激活密切相关。李等人（2012）得出结论，NLRP3/ASC 炎性体对于 Mabc 感染的抗菌反应和先天免疫至关重要。

▼ 基因结构

2,870 个核苷酸的 SQSTM1 转录物包含在分布在 16 kb 基因组片段上的 8 个外显子内（Laurin 等人，2002）。

▼ 测绘

Stumpf（2022）根据 SQSTM1 序列（GenBank AK312451）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SQSTM1 基因对应到染色体 5q35.3。

▼ 分子遗传学

Paget 骨病 3

Laurin 等人对 24 个法裔加拿大家庭和 112 名患有佩吉特骨病的无关个体进行了一项研究（2002）将 5q35-qter 上的 PDB3 基因座（167250）限制在大约 300 kb 的区域。在此期间，在 11 个家庭和 18 名无关患者中观察到 2 个与疾病相关的单倍型特征。该区域编码 SQSTM1 基因，该基因是 PDB 的候选基因，因为它与 RANK 途径相关（参见 603499）。对 SQSTM1 进行突变筛查，结果发现该蛋白泛素相关结构域（UBA；位置 394-440）侧翼存在反复出现的非保守性变化（P392L；601530.0001），而 291 名对照个体中不存在这种变化。

栗原等人（2007）发现，与对照破骨细胞前体相比，来自携带 P392L 突变的 PDB 患者的破骨细胞前体以及用携带 P392L 突变的 p62 蛋白转导的破骨细胞前体对 RANKL（TNFSF11; 602642）和 TNF（191160）具有高反应性。P392L 转基因小鼠出现破骨细胞数量增加和进行性骨质流失，但它们并未表现出 PDB 中所见的成骨细胞数量增加。栗原等人（2007）得出结论，破骨细胞中 P392L 的表达对于导致 PDB 易感性是必要的，但对于完整的 PDB 表型来说还不够。

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 3

费克托等人（2011）在 546 名肌萎缩侧索硬化症患者中，有 15 名（2.8%）发现了 9 种不同的杂合错义突变（例如，P392L, 601530.0001 和 A33V, 601530.0006）和 SQSTM1 基因中的 1 种缺失（见 FTDALS3, 616437）。六名患者有该疾病的家族史，但亲属的 DNA 无法用于分离分析。所有突变均影响保守残基，并且 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 700 多个对照个体中均不存在这些突变。没有进行变体的功能研究。选择 SQSTM1 基因作为直接测序的候选基因，是因为在各种神经退行性疾病患者的神经元和神经胶质组织中发现了 p62 阳性聚集体，包括 SOD1（147450）阳性 ALS1（105400）、阿尔茨海默病（AD; 104300）、路易体痴呆（DLB；127750）、FUS（137070）突变体 ALS6（608030）和 FTDALS1（105550）。没有患者有 PDB 个人史或家族史。

Rubino 等人通过对 SQSTM1 基因进行直接测序（2012）在 170 名意大利 FTD 患者中的 3 名中鉴定出 3 种错义变异，在 124 名意大利 ALS 患者中的 3 名中鉴定出 3 种不同的错义变异。在 145 个对照中未发现任何变体。随后的分析在 4 名 FTD 患者的启动子区域发现了 4 个变异，在 1 名 FTD 患者和 3 名 ALS 患者中发现了 3 个剪接位点变异。在 145 名对照个体或 288 名佩吉特病患者中均未发现任何变异。没有进行功能研究，并且 Rubino 等人（2012）表明有必要进行进一步的研究。

平野等人（2013）在 61 名日本 ALS 患者中，有 2 名患者的 SQSTM1 基因中发现了 2 种不同的杂合错义变异（A53T 和 P439L）。在 dbSNP 数据库或 500 个对照日本染色体中均未检测到这两种发生在高度保守残基处的变异。两名患者均为散发性疾病，在 54 名散发性 ALS 患者中发生频率为 3.7%。两名患者都没有佩吉特病或痴呆的证据；没有进行变体的功能研究。

勒贝尔等人（2013）在 132 个不相关的法国 FTD 家族中的 3 个中鉴定出 SQSTM1 基因中的 3 个不同的杂合错义突变（参见例如 601530.0001 和 601530.0005）。这些突变被证明与其中两个家族的疾病分离。在 56 名 FTDALS 先证者中，有 1 名发现杂合错义突变（A33V；601530.0006）。第一个家族的突变是通过外显子组测序发现的；通过对 187 名法国 FTD 患者的 SQSTM1 基因进行直接测序，发现了后续突变。在携带P392L突变（601530.0001）的家族中，所有FTD患者都患有Paget病。没有进行变体的功能研究。总体而言，在 188 名 FTD 或 FTDALS 患者中，有 4 名（2%）发现了突变，表明 FTD 中 SQSTM1 突变的频率较低。

神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹，儿童期发病

Haack 等人对来自 4 个不相关家庭的 9 名患有儿童期神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹的患者（NADGP；617145）进行了研究（2016）在 SQSTM1 基因（601530.0008-601530.0010）中发现了 3 个不同的纯合功能丧失突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开；杂合子携带者均未出现骨骼或神经系统异常。患者成纤维细胞缺乏 SQSTM1 蛋白，并且对线粒体去极化和自噬体形成的早期反应异常，去极化治疗后线粒体核周簇减少就证明了这一点。然而，24 小时后线粒体的总体清除率与对照相似，表明线粒体清除的细胞机制多余。

Muto 等人在来自 3 个近亲家庭的 10 名 NADGP 患者中（2018）鉴定出 SQSTM1 基因（601530.0011-601530.0013）中的纯合突变。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。对家庭 1 中 2 名受影响同胞的成纤维细胞进行的研究表明，由于蛋白酶体抑制剂 MG132 诱导的错误折叠蛋白应激，自噬通量减慢，泛素阳性蛋白聚集体的产生受损。患者成纤维细胞中线粒体去极化的诱导导致线粒体在细胞核周围聚集并减少 ATP 含量。

伴有边缘空泡的远端肌病

Bucelli 等人在 2 名兄弟和一名无血缘关系的男性中发现，患有成人发病的伴有边缘空泡的远端肌病（DMRV; 617158）（2015）鉴定了 SQSTM1 基因中的杂合剪接位点突变（601530.0003）。对患者细胞和肌肉组织的分析表明，该变异导致了 2 种不同的隐秘剪接异常异构体的表达，这些异构体具有不同的细胞表达模式。没有患者有佩吉特病或痴呆的证据。

▼ 动物模型

组成型自噬失活会导致细胞质蛋白包涵体的形成，并导致肝损伤和神经变性。Komatsu 等人使用蛋白质组学、免疫沉淀和免疫荧光显微镜分析（2007）发现 p62 与小鼠溶酶体和自噬体中的 LC3（MAP1LC3A; 601242）相互作用。p62 在自噬缺陷小鼠肝脏和缺乏 Atg5（604261）或 Atg7（608760）的神经元中积累。缺乏 p62 的小鼠具有生育能力，并且寿命超过 1 年，尽管它们出现了成年肥胖和糖尿病。p62 -/- Atg7 -/- 双敲除小鼠没有在神经元或肝脏中积累泛素蛋白内含物。小松等人（2007）得出结论，p62 水平受自噬调节，自噬缺陷的病理学是细胞类型特异性的。

武藤等人（2018）通过使用针对外显子 2 的供体剪接位点的吗啡啉，产生了斑马鱼 sqstm1 敲除。在约 60% 的胚胎中发现了结构性小脑缺陷，范围从穿过小脑中线的轴突连接耗尽到小脑萎缩。将人类野生型 SQSTM1 与斑马鱼共注射可挽救该表型。

扎克等人（2018）开发并表征了 PBD 的 p62 -/- 小鼠模型。体外研究表明，来自突变小鼠的骨髓来源细胞的破骨细胞分化加速，分化潜力、多核和 sRANKL 活性提高。突变小鼠的体内表征显示出与年龄相关的PBD样表型，其骨形成活性增加，包括股骨中小梁网络增加和血清PINP增加，以及骨降解活性增加，包括TRAP（171640）活性和血清CTX-I增加。在突变小鼠的血清中未检测到升高的促炎细胞因子，包括 TNF（191160）、IL10（124092）和 IL1B（147720）。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 Paget 骨病 3
额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化 3，包括
SQSTM1、PRO392LEU（rs104893941）
Paget 骨病 3

Laurin 等人在 8 个家族中发现佩吉特病与 5q 上的 PDB3 基因座（PDB3; 167250）存在关联（2002）使用单倍型签名策略来查找受影响个体共享的祖先单倍型，以缩小映射区间。对应到该区间的 SQSTM1 基因被发现在所有 5 名受影响的测试个体中的外显子 8 的位置 1215 处有 C 到 T 的转变。这种变化导致蛋白质泛素相关（UBA）结构域中的脯氨酸 392 被替换为亮氨酸（P392L）。P392L 突变在 112 个散发病例中的 18 个（16%）和 24 个受测佩吉特病家庭中的 11 个（46%）中被发现。通过基因内 SNP 进行的单倍型分析表明，P392L 突变与 2 个不同的单倍型相关，并且可能源自 2 个孤立事件。这种突变，

Cavey 等人利用大肠杆菌的体外功能表达研究（2005）表明，当引入全长蛋白时，P392L 突变会导致单泛素结合丧失，并损害 K48 连接的多聚泛素结合。该效应仅在生理温度（37 摄氏度）下观察到，而在室温或 4 摄氏度下则没有观察到。Cavey 等人（2005）推测 SQSTM1 与泛素化靶标的相互作用可能是破骨细胞 NFKB1（164011）信号传导控制的核心。

雷亚等人（2006）证明，与野生型相比，将 P392L 突变转染至 HEK293 细胞会导致 NFKB1 活性增加，表明功能获得了增强。该效应具有细胞类型特异性，因为在 COS-1 细胞中没有观察到类似的结果。当用 RANKL（TNFSF11；602642）刺激时，与对照组相比，转染细胞显示出具有致密细胞核的破骨细胞样细胞形成增加。

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 3

Fecto 等人在 546 名散发性肌萎缩侧索硬化症患者（FTDALS3；616437）中的 3 名患者中进行了研究（2011）鉴定了由 SQSTM1 基因中外显子 8 中的 c.1175C-T 转变引起的杂合 P392L 取代。该突变发生在 UBA 结构域的保守残基处，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 737 名对照个体中均未发现。其中两名患者有 ALS 家族史，但无法获得家庭成员的 DNA 进行分离分析。没有患者有 PDB 个人史或家族史。没有对该变体进行功能研究。费克托等人（2011）表明特定的环境因素或其他修饰基因座可能对于确定疾病表型的特异性很重要。

勒贝尔等人（2013）在一个患有 FTDALS3 的法国家庭（FR1324 家族）的 3 名受影响成员中发现了杂合 P392L 突变，他们都患有佩吉特骨病。三名年长且未受影响的个体没有携带这种突变，表明家庭内部存在隔离。PDB 的诊断年龄为 51 至 69 岁；FTD 是在 59 岁至 79 岁之间被诊断出来的。没有人出现 ALS 症状。在 539 名法国对照者中未发现 P392L 突变。

郭等人（2014）在 61 名患有家族性 ALS 的英国先证者中，有 1 名发现了 SQSTM1 基因中的杂合 c.1175C-T 转换（rs104893941），导致 P392L 突变。该患者还患有佩吉特病。对第二组 26 名家族性 ALS 患者的分析确定了另外 1 个具有该突变的先证者，因此得出该突变的总体频率为 2.3%。不可能对受影响的家庭成员进行隔离研究。

范德泽等人（2014）在 1,808 名 FTD 患者中的 15 名和 395 名 ALS 患者中的 3 名中发现了杂合 P392L 突变。在 3,899 名对照中的 11 名中也发现了这种突变。没有对该变体进行功能研究。

.0002 佩吉特骨病 3
SQSTM1，1-BP INS，1224T
在 4 个患有佩吉特骨病（PDB3；167250）家族的受影响成员中，Hocking 等人（2002）在 SQSTM1 基因中发现了一个杂合 1-bp 插入（c.1224insT），预计会导致泛素结合域中密码子 396 处的提前终止。

.0003 Paget 骨病 3
远端肌病，伴有边缘空泡，包括
SQSTM1、IVS7DS、GA、+1
Paget 骨病 3

在患有佩吉特骨病（PDB3；167250）的澳大利亚家庭的受影响成员中，Hocking 等人（2002）鉴定了 SQSTM1 基因剪接供体位点 IVS7+1 处 G 至 A 取代的杂合性。预计该突变会导致外显子 7 的跳过，该外显子编码部分泛素结合域。

伴有边缘空泡的远端肌病 2

Bucelli 等人在 2 名兄弟和一名无血缘关系的男性中发现，患有成人发病的伴有边缘空泡的远端肌病（DMRV; 617158）（2015）在 SQSTM1 基因的内含子 7 中发现了杂合的 c.1165+1G-A 转变。该家族的突变是通过全外显子组测序发现的；通过靶向外显子组测序发现了散发性疾病患者的突变。对患者细胞和肌肉组织的分析表明，该变体导致了 2 种不同的隐秘剪接异常亚型的表达，即缺乏 PEST2 结构域的缺失变体和缺乏 UBA 结构域的截短变体。体外研究表明，删除和截短的 SQSTM1 突变蛋白被翻译并具有不同的表达模式：1 被排除在细胞核之外，并且不与泛素共定位，而另一种则积累为含有泛素的大型核周内含物。小鼠肌纤维中的表达表明，其中一种变异存在于整个肌浆中并与肌原纤维结构相关，而另一种仅作为大的肌膜下和肌浆内含物被发现。没有患者有佩吉特病或痴呆的证据。

.0004 佩吉特骨病 3
SQSTM1，LYS378TER
对于一名患有严重佩吉特骨病（PDB3；167250）的男性，Rea 等人（2006）鉴定了 SQSTM1 基因外显子 7 中的杂合 c.1132A-T 颠换，导致 lys378 至 ter（K378X）取代并消除泛素结合域。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致 NFKB1（164011）活性增加。当用 RANKL（602642）刺激时，转染细胞和患者细胞还显示出具有致密细胞核的破骨细胞样细胞形成增加，并且与对照相比，患者来源的细胞具有增强的骨吸收活性。

.0005 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 3
SQSTM1、PRO387LEU
Le Ber 等人在 3 名患有额颞叶痴呆的法国同胞（F297 家族）中（FTDALS3；616437）（2013）在 SQSTM1 基因中发现了一个杂合的 c.1160C-T 转换（c.1160C-T，NM_003900.4），导致泛素结合域中高度保守的残基发生 pro387 到 leu（P387L）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 132）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库、50 个内部对照外显子组或 539 个法国对照中不存在。这些患者在六七十岁的时候出现了行为变异型痴呆症；没有人出现佩吉特骨病或肌萎缩侧索硬化症的临床症状。没有对该变体进行功能研究。

范德泽等人（2014）在 1,808 名 FTD 患者中，有 2 名发现了杂合 P387L 突变。两名患者都是意大利血统；1 有该病家族史。在 3,899 名对照中未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。

.0006 额颞叶痴呆和/或肌萎缩性侧索硬化症 3
SQSTM1，ALA33VAL
在一名患有额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症 3（FTDALS3；616437）的法国先证者中，Le Ber 等人（2013）在 SQSTM1 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 c.98C-T 转换（c.98C-T, NM_003900.4），导致 ala33 到 val（A33V）的取代。该疾病有很强的家族史，但无法进行分离分析。在 539 名法国对照者中未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。

SQSTM1 中 SH2 结合域的 A33V 突变最初由 Fecto 等人鉴定（2011）在 3 名无关的肌萎缩侧索硬化症患者中进行研究（FTDASL3; 616437）。在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 724 个对照中未发现该突变。两名患者患有散发性疾病，一名患者有该疾病的家族史。没有对该变体进行功能研究。

.0007 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 3
SQSTM1, 3-BP DEL, 714GAA
在 206 名散发性肌萎缩侧索硬化症患者（FTDALS3; 616437）的 1 名患者中，Fecto 等人（2011）在 SQSTM1 基因的外显子 5 中鉴定出杂合的 3 bp 框内缺失（c.714_716delGAA），导致 TRAF6 结构域内保守残基 lys238（K238del）的缺失。在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 724 个对照中未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。

布托洛-布勒托尼埃等人（2015）在 3 名患有额颞叶痴呆变异的法国同胞中发现了杂合 c.714_716delGAA 突变。在外显子组变异服务器数据库或 350 个法国对照中未发现该突变。表型包括言语失用、视觉结构缺陷、执行功能障碍和行为障碍，发病年龄在70至75岁之间。没有患者有佩吉特病或 ALS 的证据。没有对该变体进行功能研究。

.0008 神经退行性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹，儿童期发病
SQSTM1、2T-A
Haack 等人在 3 名同胞中，由德国血统的无关父母所生，患有儿童期发病的神经变性，伴有共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹（NADGP; 617145）（2016）在 SQSTM1 基因的外显子 1 中鉴定出纯合 c.2T-A 颠换（c.2T-A, NM003900.4）。该突变是通过外显子组测序和人工检查测序数据相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。所有 3 名受影响的同胞都是突变纯合子，而未受影响的母亲和健康同胞则是杂合子；无法获得父亲的 DNA。杂合子携带者没有表现出骨骼缺陷或神经系统疾病。研究结果也与该家族的连锁分析一致。在 7,000 个内部外显子组或 ExAC 数据库中未发现双等位基因功能丧失 SQSTM1 突变。c. 2T-A 突变仅影响 3 个预测亚型中的 1 个的起始密码子。患者成纤维细胞和血液中的 RNA 测序表明其他 2 种同工型的部分表达，但针对所有 3 种同工型共有的蛋白质 C 末端的抗体未能显示任何翻译的 SQSTM1 蛋白，这与功能丧失效应一致。

.0009 伴有共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹的神经退行性变，儿童期发病 SQSTM1、2
-BP DEL、NT311
3 个姐妹，其父母来自阿拉伯联合酋长国，父母明显无关，患有共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹的儿童期发病神经退行性变（NADGP；617145），Haack 等人（2016）在 SQSTM1 基因的外显子 3 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.311_312del, NM_003900.4），导致移码和提前终止（Glu104ValfsTer48）。尽管无法获得父亲的 DNA，但通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的突变与家族中的疾病分离。在 7,000 个内部外显子组或 ExAC 数据库中未发现双等位基因功能丧失 SQSTM1 突变。患者成纤维细胞不存在 SQSTM1 蛋白。

.0010 神经退行性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹，儿童期发病
SQSTM1，ARG96TER
Haack 等人在 2 名同胞中，由近亲库尔德父母所生，患有儿童期神经变性，伴有共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹（NADGP; 617145）（2016）在 SQSTM1 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.286C-T 转换（c.286C-T, NM_003900.4），导致 arg96 到 ter（R96X）取代。一位没有血缘关系的芬兰裔女孩也是这种突变的纯合子。她的父母没有血缘关系。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序在两个家族中得到证实，并根据 ExAC 数据库进行筛选，并与家族中的疾病分开。在 7,000 个内部外显子组或 ExAC 数据库中未发现双等位基因功能丧失 SQSTM1 突变。患者成纤维细胞不存在 SQSTM1 蛋白。

.0011 神经退行性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹，儿童期发病
SQSTM1、IVS2DS、TA、+2
Muto 等人在 2 名同胞中，出生于意大利近亲父母（家庭 1），患有儿童期发病的神经变性，伴有共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹（NADGP；617145）（2018）鉴定了 SQSTM1 基因内含子 2（c.301+2T-A, NM_003900.4） +2 位置处 TA 转变的纯合性。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞中的逆转录酶 PCR 显示，该突变导致外显子 2 的跳跃，预计这会导致蛋白质缺乏 N 末端 Phox 和 Bem1p 结构域的 34 个氨基酸，而这对于蛋白质自身寡聚化非常重要。对患者成纤维细胞的分析显示缺乏 SQSTM1 蛋白表达。

.0012 神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹，儿童期发病 SQSTM1
、ARG312TER
2 名同胞，由近亲伊朗父母出生（家庭 2），患有儿童期发病的神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹（NADGP；617145），Muto 等人（2018）鉴定了 SQSTM1 基因中 c.934_936delinsTGA 突变（c.934_936delinsTGA, NM_003900.4）的纯合性，预计会导致 arg312 到 ter（R312X）的替换。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。

.0013 神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹，儿童期发病 SQSTM1、1
-BP INS、875T
伊朗近亲家庭（家庭 3）的 6 名成员患有儿童期发病的神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹（NADGP；617145），Muto 等人（2018）鉴定了 SQSTM1 基因中 1 bp 缺失（c.875insT, NM_003900.4）的纯合性，预计会导致移码和提前终止（Asp292fsTer9）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该突变不存在于公共数据库中。