免疫缺陷83，易受病毒感染； IMD83

急性感染引起的脑病（疱疹特异性），对 2 敏感，包括；IIAE2，包括
单纯疱疹病毒脑炎，易感性，2，包括
肺炎，感染（病毒）引起，易感性，包括

有证据表明免疫缺陷 83（IMD83）（主要特征是对病毒感染的易感性增加）是由染色体 4q35 上的 TLR3 基因（603029）纯合、复合杂合或杂合突变引起的。

▼ 描述

免疫缺陷-83（IMD83）的特点是对严重病毒感染的易感性增加，包括单纯疱疹病毒（HSV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）、甲型流感病毒（IAV）、汉坦病毒，可能还包括呼吸道合胞病毒（RSV）。发病年龄从婴儿期到成年期差异很大，且外显率不完全。对脑炎或肺炎脑炎的易感性似乎是由于TLR3依赖性干扰素的受损而造成的，该干扰素由非he骨细胞产生的干扰素产生，该细胞位于中枢神经系统（CNS）或肺上皮细胞内（Zhang等，2013，2013; Mork等，2015; Shummary fy Mork et al。，2015; Sironi et and; Sironi et al。

有关单纯疱疹脑炎的一般表型描述以及急性感染引起的脑病的遗传异质性的讨论，请参见 610551。

▼ 临床特征

郭等人（2011）报道了一名 19 岁男子（患者 P），其父母无血缘关系的波兰人所生，在 8 岁时患上 HSE。在这次 HSE 发作之前和之后，他都出现了唇疱疹。与 HSE 相关的临床特征包括高烧、呕吐、精神错乱、脑脊液炎性细胞增多的脑膜炎、MRI 信号异常和右颞叶坏死，以及脑电图减慢。血清学检查显示 HSV-1 IgG 和 IgM 抗体。阿昔洛韦的临床症状得到了很好的控制，但患者出现了严重的神经系统后遗症，包括癫痫、认知和运动障碍。然而，他随后没有出现急性事件或其他严重传染病，特别是病毒性疾病。他有接触过 HSV-2、水痘带状疱疹病毒（VZV）、EB 病毒和甲型流感病毒的抗体证据。他还接种了麻疹/腮腺炎/风疹活疫苗，没有出现不良反应。该患者的父亲和他的 1 个兄弟在生命中的某个时期曾患过唇疱疹，但在血清学记录的 HSV-1 感染后，没有人患上 HSE。

林等人（2014）报道了 6 名无关的 HSE 患者。发作的临床特征包括发热、癫痫发作、脑电图异常、血清或脑脊液中 HSV-1 抗体阳性、脑脊液中可检测到 HSV-1 病毒以及对阿昔洛韦呈阳性反应。患者的结果差异很大。3 名患者（P1、P5 和 P6）反复出现 HSE 发作；这 3 名患者的体外细胞研究显示干扰素产生受损，表明存在生物功能缺陷和 TLR3 缺陷。一名 44 岁女性（P1）在 8 个月大时首次出现 HSE，患有智力低下、偏瘫和脑软化。她在 35 岁时再次发作，当时 MRI 显示严重脑损伤延伸至脑干。P5 在 2.5 岁、22 岁和 28 岁时进行了 HSE。他从第一集完全康复并正常上学。第二次和第三次发作的特点是癫痫发作；他从第二次发作中完全康复，但在第三次发作后出现轻度认知缺陷。P6 在 24 岁时患有 HSE，随后出现与右颞叶炎症、萎缩和神经胶质增生相关的反复癫痫发作。他在执行职能方面只有轻微的缺陷。另外三名携带 HSE 和 TLR3 变异的患者的干扰素产生体外研究结果正常。P2 是一名 9 岁女孩，12 个月大时经历过 1 次 HSE 后仍保持健康。P3 是一名 43 岁女性，3 岁时单次发作，随后出现左侧同向偏盲和轻度癫痫综合征，P4为6岁女童，口腔周围有疱疹皮损，1岁左右发病HSE。她没有其他剧集。

莫克等人（2015）报道了一名 59 岁丹麦男子出现 HSE。他没有明显的唇疱疹或生殖器疱疹复发史。据报道，他在中枢神经系统感染后出现了严重的神经系统后遗症，但没有提供临床细节。

西罗尼等人（2017）报道了 2 名无关的意大利患者，其成年后发病为急性病毒性脑炎。患者 1 感染了 HSV-1，而患者 2 感染了 VZV。2 号患者在儿童时期有带状疱疹病史，表明病毒重新激活。患者出现急性神经系统症状，包括精神错乱、头痛和意识障碍。2号患者有颈部僵硬、畏光和背痛，提示脑膜受累。两名患者的脑成像均显示高信号异常。两名患者经过治疗后均已完全康复。这些发现扩展了 IMD83 的表型，包括对 VZV 感染的易感性。

林等人（2019）报告了 3 名无血缘关系的儿童在 5 周至 9 岁之间患上与甲型流感病毒感染（IAV）相关的严重肺炎。全部都是来自欧洲或美国的无关患者所生。患者 1 在 9 岁时出现与 IAV 相关的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。1周后，他出现多器官衰竭而死亡。2 号患者在 5 周大时出现 IAV 相关 ARDS，随后出现 RSV 细支气管炎和肺炎。她患有低丙种球蛋白血症，并通过 IVIg 成功治疗；她3.5岁时身体状况良好。血清学测试显示暴露于多种其他病毒，包括 HSV、VZV、CMV 和甲型肝炎病毒（HAV）。患者 3 是一名 14 岁女孩，患有反复发作的 ARDS 和与 IAV 和 RSV 感染相关的感染性休克。她还患有低丙种球蛋白血症并接受了 IVIg 治疗。尽管有血清学证据表明暴露于 IAV、RSV、HSV 和 VZV，但所有患者的家族史总共确定了 5 名突变携带者，他们没有发展为严重感染或脑炎，这与不完全外显率一致。

帕塔宁等人（2020）报告了 2 名无关的芬兰患者患有严重的普马拉汉坦病毒（PUUV）出血热和肾综合征。其中一名患者（患者 1）是一名 65 岁男性，出现流感样症状、腹部压痛、血浆肌酐升高、尿少和血压升高。他出现了神经系统症状，包括精神错乱、头痛和下肢过敏，与急性播散性脑脊髓炎一致。脑成像显示幕上白质病变和小脑中一些 T2 加权高信号病变。他接受治疗并完全康复。患者 1 有 5 个兄弟姐妹携带该突变，但临床上未受影响。一名突变携带者的 PUUV 抗体呈阳性，但并未发病。家族中所有 6 名突变携带者，包括先证者，HSV-1 抗体呈阳性，但未出现 HSE。Partanen 等人报告的另一名患者（患者 7）（2020）是一名 19 岁男性，出现与汉坦病毒感染相关的发烧和低尿量。他出现意识改变、呼吸窘迫、急性腹部并发症、左心室心力衰竭、感染性休克和多器官衰竭，最终导致死亡。尸检显示脑部有轻度缺血性病变，但没有脑炎的病理证据。他还患有与 MYBPC3 基因（600958）相关的肥厚性心肌病，这可能导致了他的严重病程（2020）是一名 19 岁男性，出现与汉坦病毒感染相关的发烧和低尿量。他出现意识改变、呼吸窘迫、急性腹部并发症、左心室心力衰竭、感染性休克和多器官衰竭，最终导致死亡。尸检显示脑部有轻度缺血性病变，但没有脑炎的病理证据。他还患有与 MYBPC3 基因（600958）相关的肥厚性心肌病，这可能导致了他的严重病程（2020）是一名 19 岁男性，出现与汉坦病毒感染相关的发烧和低尿量。他出现意识改变、呼吸窘迫、急性腹部并发症、左心室心力衰竭、感染性休克和多器官衰竭，最终导致死亡。尸检显示脑部有轻度缺血性病变，但没有脑炎的病理证据。他还患有与 MYBPC3 基因（600958）相关的肥厚性心肌病，这可能导致了他的严重病程。

▼ 遗传

Lim等人报告的IMD83在家族中的遗传模式（2014）与具有不完全外显率的常染色体显性或常染色体隐性遗传一致。

▼

张测绘等人（2007）表明，对 HSE 的易感性可能是由 TLR3 基因突变引起的，该基因对应到染色体 4q35。

▼ 分子遗传学

在 2 名无血缘关系的法国 IMD83 儿童中，表现为单纯疱疹脑炎（2007）在 TLR3 基因中检测到杂合错义突变（P554S; 603029.0001）。该突变发生在儿童的不同 TLR3 单倍型上。用聚肌苷酸：聚胞苷酸（聚（I：C））而不是脂多糖刺激杂合真皮成纤维细胞或单核细胞衍生的树突细胞，在患者细胞系中显示出低反应性，这种低反应性可以通过转染野生型TLR3来逆转。HSV-1 或水疱性口炎病毒（而非其他病毒）的感染会导致杂合 TLR3 缺陷的成纤维细胞中 IFNB（147640）和 IFNL（IL29; 607403）的产生减弱，并增加病毒复制。然而，骨髓和浆细胞样树突状细胞对聚（I:C）反应正常，这可能解释了为什么 HSE 是一种非血源性病毒性脑炎。张等人（2007）提出 TLR3 对于中枢神经系统中 HSV-1 的自然免疫至关重要，并表明嗜神经病毒有助于 TLR3 的进化维持。

在一名 19 岁男性（患者 P）中，父母无血缘关系的波兰人出生，8 岁时患有 IMD83，表现为单纯疱疹脑炎，Guo 等人（2011）鉴定了 TLR3 基因中的复合杂合错义突变（P554S 和 E746X；603029.0003）。这两种突变均在患者的白细胞和成纤维细胞中发现，并且这些突变随着家族中的疾病而分离。当转染到 TLR3 缺失细胞中时，这两种突变都无法挽救 Poly（I:C）引起的干扰素产生缺陷，这与功能丧失一致。当体外感染 HSV-1 和水泡性口炎病毒（VSV）时，患者成纤维细胞表现出对聚（I:C）的反应完全缺乏 β- 和 γ- 干扰素产生，并且缺乏干扰素产生，并且病毒复制和细胞死亡增加；然而，当感染多种其他病毒时，它们表现出正常的干扰素反应。此外，当暴露于包括 HSV-1 和 VSV 在内的多种病毒时，患者白细胞对聚（I:C）表现出正常的干扰素反应。研究结果表明，TLR3 对于中枢神经系统中原发性 HSV-1 感染的保护性免疫至关重要，但对于全身宿主防御来说在很大程度上是多余的，这也解释了该患者缺乏播散性疾病的原因。

Lim 等人在 6 名无关的 IMD83 患者中表现为单纯疱疹脑炎（2014）鉴定了 TLR3 基因中的 5 种不同的错义突变（参见，例如 603029.0004-603029.0006）。这些突变是通过对 110 名 HSE 患者的 TLR3 基因进行直接桑格测序发现的，这些患者不携带先前描述的 HSE 相关基因突变。4 名患者携带杂合突变，1 名患者携带同一等位基因上有 2 种不同错义变异的杂合复合突变，1 名患者携带纯合突变。体外功能表达研究显示突变的不同影响：3 名患者（R867Q、G743D+R811O 和 L360P）的突变显示蛋白质表达缺陷和/或功能损伤，对聚（I:C）的反应导致干扰素产生减少或缺失，与 TLR3 缺陷一致。与对照组相比，这 3 名患者的成纤维细胞对刺激的反应显示干扰素产生严重受损，并且 HSV-1 复制增加。这些突变还表现出不同的体外分子效应，包括部分功能丧失、功能完全丧失、显性失活效应和单倍体不足。其他 3 名 HSE 患者携带 2 种错义变体（M374T 和 D592N）中的 1 种，其表达和活性与野生型蛋白相似。大多数家庭表现出不完全外显的证据，多个未受影响的家庭成员携带相同的 TLR3 变异。包括部分功能丧失、功能完全丧失、显性负效应和单倍体不足。其他 3 名 HSE 患者携带 2 种错义变体（M374T 和 D592N）中的 1 种，其表达和活性与野生型蛋白相似。大多数家庭表现出不完全外显的证据，多个未受影响的家庭成员携带相同的 TLR3 变异。包括部分功能丧失、功能完全丧失、显性负效应和单倍体不足。其他 3 名 HSE 患者携带 2 种错义变体（M374T 和 D592N）中的 1 种，其表达和活性与野生型蛋白相似。大多数家庭表现出不完全外显的证据，多个未受影响的家庭成员携带相同的 TLR3 变异。

Mork 等人在一名患有 IMD83 的 58 岁丹麦男性（P9）中表现为成人发病的单纯疱疹脑炎（2015）鉴定了 TLR3 基因中的杂合错义突变（L297V; 603029.0007）。该突变是通过对 16 名成年 HSE 患者进行全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。与对照组相比，患者外周血单核细胞对聚（I;C）刺激或 HSV-1 感染的反应并未表现出明显较低的反应，但作者表明，这些结果并不排除其他细胞类型（尤其是中枢神经系统细胞）中存在功能受损的干扰素反应。研究结果表明，TLR3 变异也可能导致成人 HSE 易感性。

西罗尼等人（2017）在 2 名不相关的意大利成年 IMD83 患者中发现了 TLR3 基因的杂合错义突变，表现为急性病毒性脑炎。携带 L297V 突变的患者 1 患有 HSV-1，而携带 L199F 突变（603029.0008）的患者 2 则感染了 VZV。经过治疗，两人均已完全康复。没有进行变体的功能研究。作者指出，HSV 和 VZV 都是嗜神经病毒，TLR3 在 CNS 的雪旺细胞中表达。因此，该受体的缺陷可能导致对 HSV 和 VZV 介导的 CNS 疾病具有特定的易感性。

林等人（2019）在患有 IMD83 的无关儿童中发现 TLR3 基因杂合 P554S 突变，表现为甲型流感（IAV）感染导致的严重肺炎。第三名具有相似表型的患者携带杂合 P680L 突变（603029.0009）。转染突变的纤维肉瘤细胞系和患者成纤维细胞中 P680L 的体外功能表达研究表明，与对照相比，聚（I:C）刺激的干扰素（例如 IFNB、147640）和 IL6（147620）诱导受损。患者外周血单核细胞对各种病毒感染（包括 IAV）以及聚（I:C）刺激有正常反应。相比之下，与野生型 TLR3 细胞相比，患者成纤维细胞和患者来源的诱导肺上皮细胞（PEC）更容易受到 IAV 感染。某些干扰素（例如 IFNL1, 607403）可以挽救患者来源的 PEC 的脆弱性。作者指出，TLR3 在上皮细胞中组成型表达，但在大多数白细胞中缺失或冗余。进一步的研究表明，突变的 TLR3 蛋白没有正常裂解成 2 个亚型，而是仅以未裂解状态存在，因为它被保留在内质网中，可能是由于错误折叠。这将阻止 TLR3 二聚化并损害蛋白质功能。研究结果与单倍体不足和功能丧失效应一致。数据还表明细胞固有的 TLR3 活性和免疫保护。该报告扩展了与 TLR3 突变相关的表型，包括对其他病毒的易感性和组织特异性表现。607403）。作者指出，TLR3 在上皮细胞中组成型表达，但在大多数白细胞中缺失或冗余。进一步的研究表明，突变的 TLR3 蛋白没有正常裂解成 2 个亚型，而是仅以未裂解状态存在，因为它被保留在内质网中，可能是由于错误折叠。这将阻止 TLR3 二聚化并损害蛋白质功能。研究结果与单倍体不足和功能丧失效应一致。数据还表明细胞固有的 TLR3 活性和免疫保护。该报告扩展了与 TLR3 突变相关的表型，包括对其他病毒的易感性和组织特异性表现。607403）。作者指出，TLR3 在上皮细胞中组成型表达，但在大多数白细胞中缺失或冗余。进一步的研究表明，突变的 TLR3 蛋白没有正常裂解成 2 个亚型，而是仅以未裂解状态存在，因为它被保留在内质网中，可能是由于错误折叠。这将阻止 TLR3 二聚化并损害蛋白质功能。研究结果与单倍体不足和功能丧失效应一致。数据还表明细胞固有的 TLR3 活性和免疫保护。该报告扩展了与 TLR3 突变相关的表型，包括对其他病毒的易感性和组织特异性表现。进一步的研究表明，突变的 TLR3 蛋白没有正常裂解成 2 个亚型，而是仅以未裂解状态存在，因为它被保留在内质网中，可能是由于错误折叠。这将阻止 TLR3 二聚化并损害蛋白质功能。研究结果与单倍体不足和功能丧失效应一致。数据还表明细胞固有的 TLR3 活性和免疫保护。该报告扩展了与 TLR3 突变相关的表型，包括对其他病毒的易感性和组织特异性表现。进一步的研究表明，突变的 TLR3 蛋白没有正常裂解成 2 个亚型，而是仅以未裂解状态存在，因为它被保留在内质网中，可能是由于错误折叠。这将阻止 TLR3 二聚化并损害蛋白质功能。研究结果与单倍体不足和功能丧失效应一致。数据还表明细胞固有的 TLR3 活性和免疫保护。该报告扩展了与 TLR3 突变相关的表型，包括对其他病毒的易感性和组织特异性表现。这将阻止 TLR3 二聚化并损害蛋白质功能。研究结果与单倍体不足和功能丧失效应一致。数据还表明细胞固有的 TLR3 活性和免疫保护。该报告扩展了与 TLR3 突变相关的表型，包括对其他病毒的易感性和组织特异性表现。这将阻止 TLR3 二聚化并损害蛋白质功能。研究结果与单倍体不足和功能丧失效应一致。数据还表明细胞固有的 TLR3 活性和免疫保护。该报告扩展了与 TLR3 突变相关的表型，包括对其他病毒的易感性和组织特异性表现。

Partanen 等人在 2 名无关的芬兰血统男性（患者 1 和 7）中发现 IMD83，表现为脑炎或汉坦病毒感染的严重全身反应（2020）发现了 TLR3 基因中的杂合错义突变（L742F; 603029.0010）。该突变是通过外显子组测序发现的，在 gnomAD 的芬兰人群中等位基因频率为 0.0162。患者 1 的 5 名未受影响的同胞也携带杂合突变，其中 1 名同胞曾接触过汉坦病毒，表明该疾病不完全外显。对转染该突变的患者来源的成纤维细胞和纤维肉瘤细胞系进行的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致多聚（I:C）刺激的 IFNL1（607403）和 IL6（147620）诱导水平较低，这与它是亚等位基因一致。

▼ 发病机制

单纯疱疹脑炎（HSE）是一种严重的中枢神经系统（CNS）病毒感染，最常见的是由 HSV-1 感染引起，偶尔由 HSV-2 感染引起。病毒通过三叉神经或嗅神经的神经元途径进入中枢神经系统，而不是通过血液。这种有包膜双链 DNA（dsDNA）病毒的复制涉及 RNA 种类的产生和积累，包括 dsRNA，它们被细胞内 TLR3 信号通路识别（Zhang 等人的评论，2013 年；Mork 等人的总结，2015 年）。

拉斐尔等人（2012）检验了单纯疱疹脑炎的发病机制涉及非造血中枢神经系统（CNS）驻留细胞的假设。拉斐尔等人（2012）从 TLR3（603029）和 UNC93B（608204）缺陷患者和对照的真皮成纤维细胞中衍生出诱导多能干细胞（iPSC）。这些 iPSC 分化为高度纯化的神经干细胞（NSC）、神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞群。在所有测试的细胞中，对双链 RNA 类似物聚（I:C）刺激的干扰素 β 和/或干扰素 lambda-1 的诱导依赖于 TLR3 和 UNC93B。然而，在 UNC93B 缺陷的神经元和少突胶质细胞中，针对 HSV-1 感染的 IFNB 和 IFNL 诱导选择性受损。这些细胞也比对照细胞更容易受到 HSV-1 感染，而 UNC93B 缺陷的 NSC 和星形胶质细胞则不然。TLR3 缺陷的神经元也被发现容易受到 HSV-1 感染。对具有相应野生型等位基因的UNC93B和TLR3缺陷细胞的拯救表明，遗传缺陷是poly（I:C）和HSV-1表型的原因。通过用外源性IFN-α（IFNA；147660）或IFNB（但不是IFNL）治疗进一步挽救了病毒感染表型。因此，TLR3 和 UNC93B 依赖性 IFN-α/β 对 HSV-1 的内在免疫力受损，尤其是 CNS 神经元和少突胶质细胞中，可能是 TLR3 途径缺陷儿童 HSE 发病机制的基础。TLR3 缺陷的神经元也被发现容易受到 HSV-1 感染。对具有相应野生型等位基因的UNC93B和TLR3缺陷细胞的拯救表明，遗传缺陷是poly（I:C）和HSV-1表型的原因。通过用外源性IFN-α（IFNA；147660）或IFNB（但不是IFNL）治疗进一步挽救了病毒感染表型。因此，TLR3 和 UNC93B 依赖性 IFN-α/β 对 HSV-1 的内在免疫力受损，尤其是 CNS 神经元和少突胶质细胞中，可能是 TLR3 途径缺陷儿童 HSE 发病机制的基础。TLR3 缺陷的神经元也被发现容易受到 HSV-1 感染。对具有相应野生型等位基因的UNC93B和TLR3缺陷细胞的拯救表明，遗传缺陷是poly（I:C）和HSV-1表型的原因。通过用外源性IFN-α（IFNA；147660）或IFNB（但不是IFNL）治疗进一步挽救了病毒感染表型。因此，TLR3 和 UNC93B 依赖性 IFN-α/β 对 HSV-1 的内在免疫力受损，尤其是 CNS 神经元和少突胶质细胞中，可能是 TLR3 途径缺陷儿童 HSE 发病机制的基础。通过用外源性IFN-α（IFNA；147660）或IFNB（但不是IFNL）治疗进一步挽救了病毒感染表型。因此，TLR3 和 UNC93B 依赖性 IFN-α/β 对 HSV-1 的内在免疫力受损，尤其是 CNS 神经元和少突胶质细胞中，可能是 TLR3 途径缺陷儿童 HSE 发病机制的基础。通过用外源性IFN-α（IFNA；147660）或IFNB（但不是IFNL）治疗进一步挽救了病毒感染表型。因此，TLR3 和 UNC93B 依赖性 IFN-α/β 对 HSV-1 的内在免疫力受损，尤其是 CNS 神经元和少突胶质细胞中，可能是 TLR3 途径缺陷儿童 HSE 发病机制的基础。