多汗症、巨脑症和症状性癫痫； PMSE

PMSE综合症

有证据表明羊水过多、巨脑畸形和症状性癫痫（PMSE）是由染色体 17q23 上 STRADA 基因（608626）的纯合突变引起的。

▼ 临床特征

普芬伯格等人（2007）研究了 16 名远亲旧秩序门诺派儿童，他们患有一种综合征，他们将其命名为 PMSE，即“羊水过多、巨脑畸形和症状性癫痫”。所有受影响的妊娠均因羊水过多而复杂化。12 例妊娠中，自然分娩发生在妊娠 25 至 36 周之间。除 1 名受影响的儿童外，所有儿童均患有大头畸形。所有患者均在 3 至 7 个月大时开始癫痫发作。这些是最常见的复杂部分性癫痫发作，偶尔会扩散到一侧或两侧大脑半球。所有患者均患有严重的精神运动性迟滞。16 名患者中，4 名患有房间隔缺损，1 名患者在 3 个月大时出现充血性心力衰竭。2 名接受正式检测的患者患有尿崩症，另外 2 名患者有提示渗透压调节缺陷的临床病史。尽管尿钙水平基本正常，两名患者仍患有双侧肾钙质沉着症。16 名患有 PMSE 综合征的儿童中有 6 名在 7 个月至 6 岁之间死亡。死亡原因为癫痫持续状态（2 例）、尿崩症继发的低血容量性休克和白血病。

毕等人（2016）报道了一名 5 岁男孩，其父母为印度近亲，其临床和遗传特征与 PMSE 一致。产前超声检查早在 12 周时就显示羊水过多。他是足月出生的，患有喂养困难和体重增加不良。3个月大时，他出现癫痫发作，最初难以控制。他患有全身发育迟缓、严重的精神运动迟缓、严重的肌张力减退和明显的关节松弛。5岁时，他可以借助助行器行走，但仍不会说话。体型瘦弱，肌肉量减少，皮下脂肪极少，额头高，脸窄，眉毛高拱，嘴巴宽大，上唇内陷，面容低张，张口流口水。该患者还患有肾钙质沉着症，肾脏大小和形态正常。头围保持在第 75 个百分位数。脑成像显示脑室周围白质信号异常，脑电图显示多灶性癫痫样放电和全身背景减慢。

艾尔登等人（2021）报道了一名具有 PMSE 临床特征的 7 岁女孩。她在妊娠36周零6天时出生，妊娠并发羊水过多、宫内发育迟缓、胎儿窘迫和臀位。她在 5 个月大时出现癫痫发作，8 个月大时，脑电图检查结果被诊断为韦斯特综合征，伴有婴儿痉挛症和高度节律失常。脑部 MRI 显示幕上脑萎缩，伴有蛛网膜间隙扩大和脑室扩大、胼胝体发育不全和脑室周围白质软化。7岁时，她出现严重的发育迟缓和精神运动迟缓，无法孤立说话或行走。她患有肌张力减退、运动障碍和活动过度，并伴有下肢关节严重过度松弛。她还出现性早熟和骨龄提前。面部特征包括高额头、额部隆起、中面部发育不全、小下颌和厚嘴唇的宽嘴。她的脸颊上也有一块不规则的皮肤区域，类似于角回状皮肤。超声心动图显示右位心。

▼ 遗传

Puffenberger 等人报告的 PMSE 在家庭中的遗传模式（2007）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Puffenberger 等人（2007）使用单核苷酸多态性（SNP）微阵列研究了可供研究的 16 名 PMSE 儿童中的 7 名的疾病遗传基础。自合性作图尚无定论，但对数据进行仔细检查并随后进行正式的 SNP 拷贝数分析表明，所有受影响的患者均具有单个 SNP（rs721575）的纯合缺失，并且他们的父母对该标记物是半合子。删除的 SNP 标志着更大的删除，涵盖 LYK5 基因（608626.0001）的外显子 9 至 13，该基因编码 STE20 相关接头蛋白（STRAD），这是丝氨酸/苏氨酸激酶 11（LKB1；602216）正确定位和功能所必需的假激酶。

Bi 等人在一名患有 PMSE 的印度男孩中进行了研究（2016）鉴定了 STRADA 基因中的纯合截短突变（608626.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Aerden 等人发现一名 7 岁女孩，由近亲父母所生，患有 PMSE（2021）在 STRADA 基因中发现了一个纯合错义突变（S264R; 608626.0003）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。

▼ 发病机制

普芬伯格等人（2007）报道了对 16 名患者中的 1 名进行的尸检神经病理学研究，结果显示巨脑畸形、脑室扩大、细胞肿大以及白质广泛空泡化和星形细胞增多。额叶皮层、基底神经节、海马和脊髓内的大细胞存在丰富的抗磷酸核糖体 S6 标记，这与哺乳动物脑中雷霉素靶点（mTOR; 601231）信号通路的组成性激活一致。普芬伯格等人（2007）假设 mTOR 由于纯合 LYK5 突变而被组成型激活，这会导致 p70 S6 激酶（参见 608938）和磷酸化 S6 蛋白（180460）的不适当磷酸化。普芬伯格等人（2007）表明，LYK5 缺失导致大脑发育异常的细胞机制可能与结节性硬化症相似（TSC；参见 191100）。在 TSC 和 PMSE 综合征中，星形胶质细胞的增殖可能是由 mTOR 的组成型激活引起的，无论是局灶性的（如 TSC 中的）还是弥漫性的（如 PMSE 中的）。

▼ 群体遗传学

Puffenberger 等人（2007）指出，每年在宾夕法尼亚州兰卡斯特县特殊儿童诊所接受评估的约 125 名阿米什人和门诺派患者中，有 35% 的人存在发育迟缓问题。他们对 100 个健康的老派门诺派对照进行了 LYK5 缺失的基因分型，并鉴定了 4 个 7-kb 缺失携带者，得出兰卡斯特县老派门诺派中突变等位基因的估计携带频率约为 4%。