高迁移率基团蛋白组 AT-HOOK 2; HMGA2

高迁移率基团蛋白质 IC；HMGIC
高迁移率组蛋白 HMGIC 断点与良性脂肪瘤相关； BABL
LIPO

此条目中代表的其他实体：

HMGIC/LPP 融合基因，含
HMGIC/LHFP 融合基因，含
HMGIC/RAD51L1 融合基因，含
HMGIC/HEI10 融合基因，含
HMGIC/ALDH2 融合基因，含
HMGIC/COX6C 融合基因，含

HGNC 批准的基因符号：HMGA2

细胞遗传学位置：12q14.3 基因组坐标（GRCh38）：12:65,824,460-65,966,291（来自 NCBI）

▼ 说明

哺乳动物 HMGIC/Y（HMGA；另见 600701）非组蛋白染色体蛋白，通常被称为结构蛋白，参与多种细胞过程，包括诱导基因转录的调节、逆转录病毒整合到染色体中、诱导肿瘤转化和促进癌细胞的转移进展。它们的特征是存在 3 个保守 DNA 结合肽基序（AT-hook）拷贝，该基序优先与许多富含 AT 的启动子和增强子 DNA 调节元件的小沟结合。尽管它们在溶液中游离时不具有实质的二级结构，但它们通过蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用来组织核蛋白-DNA转录复合物的框架。

▼ 克隆和表达

使用小鼠 Hmgic 片段筛选人肝癌 cDNA 文库，然后进行 RT-PCR，Patel 等人（1994）克隆了 HMGIC（HMGA2）。推导的 109 个氨基酸具有 3 个基本片段，每个片段有 9 个氨基酸和一个高酸性 C 末端，具有多个磷酸化位点。它与小鼠同源物只有 5 个氨基酸差异。二维凝胶电泳显示HMGIC在3个肝癌细胞系中表达，但在5个造血细胞系中不表达。

通过 Northern blot 分析，Zhou 等人（1995）发现小鼠 Hmgic 在测试的 18 个成年组织中没有表达。然而，早在交配后10.5天就在小鼠胚胎发生过程中观察到Hmgic表达，并在交配后15.5天基本消失。Hmgic 几乎只在未分化的间充质细胞中表达。

豪克等人（2005）在人类细胞系、培养组织和原代正常组织中鉴定了几种替代的 HMGA2 转录本。人脂肪瘤细胞系的 Northern 印迹分析揭示了全长 HMGA2 和 5 个由外显子 1-3 和部分内含子 3 组成的附加转录物的表达，但不包括外显子 4-5。

von Ahsen 等人利用比较基因组分析（2008）在人类、小鼠和其他哺乳动物物种的 HMGA2 基因内含子 3 内发现了一个高度保守的区域。在小鼠中，该区域产生一种 microRNA，Mir763。

▼ 基因结构

Chau 等人（1995）证明HMGIC基因由5个外显子组成，其中第一个和最后一个包含长非翻译区域。5-素数UTR包括（CA/T）n区和多态性（CT）n区。外显子 1-3 分别编码 3 个基本 DNA 结合结构域（AT 钩），外显子 4 编码 HMGIC 特征性且 HMGIY 中不存在的 11 个氨基酸序列，外显子 5 编码酸性 C 末端结构域。阿沙尔等人（1996）还对该基因进行了表征，并表明它的跨度至少为 60 kb，其中内含子 3 延伸至少 25 kb。

曼菲奥莱蒂等人（1995）发现小鼠的Hmgic基因有5个外显子；它的长度超过 50 kb。在小鼠中也发现了高度同源的 Hmgic 假基因。

▼

周测绘等（1995）发现小鼠 Hmgic 基因突变是导致“侏儒”表型的原因（参见动物模型），该表型对应到小鼠 10 号染色体的一个区域，该区域与人类 12q14-q15 具有同线性同源性。

阿沙尔等人（1995）和 Schoenmakers 等人（1995）将 HMGIC 鉴定为 12q15 上 1.7 Mb 多重畸变区域内的候选基因，该区域包含在许多类型的良性肿瘤中发现的反复断点，如子宫平滑肌瘤、脂肪瘤和唾液腺多形性腺瘤（Rohen 等，1995）。

通过 CEPH 谱系的连锁分析，Ishwad 等人（1997）将 HMGIC 基因定位于 12q13-q15，没有观察到 HMGIC 与标记 D12S102 和 D12S8 之间发生重组。

▼ 基因功能

在“侏儒”小鼠中发现 Hmgic 基因突变表明 HMGIC 在异常生长和发育中发挥作用。由于“侏儒”小鼠的体重减少了不成比例的体脂，Ashar 等人（1995）表明 HMGIC 通常可能在脂肪生成中发挥作用。

为了研究 HMGIC 在脂肪生成和肥胖中的作用，Anand 和 Chada（2000）检查了成年肥胖小鼠脂肪组织中的 Hmgic 表达。部分或完全缺乏 Hmgic 的小鼠可以抵抗饮食引起的肥胖。Hmgic 的破坏以基因剂量依赖性方式导致瘦素缺乏（ob/ob；参见 164160）引起的肥胖减少。Anand 和 Chada（2000）得出结论，他们的研究暗示了 HMGIC 在脂肪细胞增殖中的作用，表明它可能是治疗肥胖症的脂肪特异性靶标。Danforth（2000）在评论 Anand 和 Chada（2000）的工作时报告了观察结果，表明脂肪细胞太少易患 II 型糖尿病（参见 125853）。

为了评估 HMGIC 成分在脂肪瘤（151900）发展中的作用，Arlotta 等人（2000）在转基因小鼠中表达了 Hmgic 的 3 个 DNA 结合域。尽管截短的 Hmgic 蛋白普遍表达，但转基因小鼠在生命早期就形成了选择性丰富的脂肪组织，表现出明显的脂肪组织炎症，并且脂肪瘤的发生率异常高。这些发现表明，在没有 C 端融合伴侣的情况下，HMGIC 的 DNA 结合结构域足以扰乱脂肪生成并诱发脂肪瘤。

弗格森等人（2003）表明，抑制组蛋白脱乙酰酶可降低小鼠和人类细胞中瞬时 Hmga2 启动子活性，并显着降低小鼠成纤维细胞中内源性 Hmga2 mRNA 的稳态水平。交联染色质免疫沉淀分析显示 Sp1（189906）、Sp3（601804）以及乙酰化 H3 和 H4 在 Hmga2 启动子上的结合减少。

HMGA2-LPP（600700）融合蛋白包含与 LPP 的 C 端 LIM 结构域融合的 HMGA2 N 端 DNA 结合结构域。除了其在脂肪形成中的作用外，Kubo 等人（2006）表明HMGA2-LPP可以促进软骨形成。报告基因检测表明，HMGA2-LPP、全长野生型 HMGA2 和 HMGA2 的 N 端片段反式激活转染的 HeLa 细胞中的 Col11a2（120290）启动子，但单独的 LPP 的 C 端片段则不能。

迈尔等人（2007）报道与人类肿瘤相关的染色体易位破坏了 LET7（参见 605386）miRNA 对 HMGA2 的抑制。这种被破坏的抑制促进了不依赖锚定的生长，这是致癌转化的一个特征。因此，失去对癌基因的 miRNA 定向抑制提供了肿瘤发生的机制，而破坏单个 miRNA-靶标相互作用可以在哺乳动物细胞中产生可观察到的表型。

Lee 和 Dutta（2007）使用数据库分析、荧光素酶报告基因检测和诱变，在 HMGA2 的 3 素 UTR 中鉴定了 6 个功能性 LET7 靶位点。作者用 LET7B（MIRNLET7B; 611249）和 LET7E（MIRNLET7E; 611250）的组合异位表达来代表所有 LET7 miRNA，降低了肺癌细胞系中的 HMGA2 表达和细胞增殖。相反，抑制 LET7 会诱导 HMGA2 mRNA 和蛋白质。没有 3-prime UTR 的 HMGA2 ORF 的过表达挽救了 LET7 对肺癌细胞的生长抑制作用。

Li 等人使用定量 RT-PCR、敲低和微阵列分析（2007）鉴定 HMGA2 是与人胚胎干细胞中的间充质细胞分化、脂肪生成和细胞增殖相关的基因的调节剂。

DNA 双链断裂（DSB）的非同源末端连接（NHEJ）需要 DNA 依赖性蛋白激酶复合物（DNA-PK），该复合物由 Ku70（XRCC6; 152690）-Ku80（XRCC5; 194364）异二聚体和催化亚基 DNA-PKcs（PRKDC; 600899）组成。Li 等人使用几种哺乳动物细胞系（2009）发现HMGA2在DSB修复过程中调节NHEJ加工，并且其过度表达导致染色体畸变和非整倍性的积累。在 DSB 诱导之前和之后，HeLa 细胞中 HMGA2 的过度表达会导致 DNA-PKcs Ser2056 和 thr2609 处的过度磷酸化以及 γ-H2AX（H2AFX；601772）的积累。相反，在 DSB 诱导之前和之后，HMGA2 的敲低都会降低 DNA-PKcs 的过度磷酸化。实时成像显示，照射后 DSB 位点 DNA-PKcs 的长期存在和 γ-H2AX 的清除延迟。李等人（2009）得出结论，HMGA2 过度表达会阻碍 NHEJ 并导致基因组不稳定。

染色体重排

作者：FISH，Schoenmakers 等（1995）表明 8 种不同类型的良性肿瘤（脂肪瘤、多形性唾液腺瘤和子宫平滑肌瘤）的大多数断点都落在 HMGIC 基因内。大多数断裂位于 140 kb 的第三个内含子内。他们描述了 3 号染色体衍生的脂肪瘤首选伴侣 LPP（600700） cDNA 克隆的分离，该伴侣通过良性脂肪瘤（151900）中发现的 t（3;12）易位与 HMGIC 基因融合。

在 FISH 研究中，Ashar 等人（1995）发现在与脂肪瘤相关的易位中 HMGIC 基因的 3-prime 末端明显缺失。从另外 2 个脂肪瘤中分离出嵌合转录物，其中 HMGIC DNA 结合结构域（AT 钩基序）与 LIM 或酸性反式激活蛋白结构域融合。

在中心周反转 inv（12）（p11.2q15）的情况下，Kazmierczak 等人（1998）在 12p11.2 中克隆了当时未知基因的一部分，该基因与 HMGIC 的第三个外显子融合。他们使用 PAC 克隆进行 FISH，发现同一区域参与脂肪瘤、侵袭性血管粘液瘤和肺软骨样错构瘤中的 12p11.2 畸变。最初的融合转录本来自具有上述倒置的侵袭性血管粘液瘤。努奇等人（2001）研究了外阴侵袭性血管粘液瘤中伴随易位 t（8;12）的异常 HMGIC 表达。

阿沙尔等人（2003）报道了没有获得功能域的截短的 HMGA2 转录本的表达。HMGA2 的 5-prime 非翻译区（UTR）中的高度多态性区域用于确定脂肪瘤中 HMGA2 的等位基因特异性表达。微卫星PCR揭示了单等位基因的表达模式，并且当重排等位基因的DNA结合域与转录激活域融合时，仅表达易位的等位基因。令人惊讶的是，在脂肪瘤ST91-198中观察到HMGA2的双等位基因表达模式，并且野生型等位基因也被表达。结合涉及其他良性间质肿瘤中 HMGA 基因重排的研究，Ashar 等人的结果。

利贡等人（2005）描述了一名 8 岁男孩，其 12 号染色体从头发生中心周倒位，断点位于 p11.22 和 q14.3，表型包括极度体细胞过度生长、软骨内骨和牙齿年龄提前、小脑肿瘤和多发性脂肪瘤。他的染色体倒位被发现截短了 HMGA2，对应到 12q14.3 断点。转基因小鼠中小鼠 Hmga2 的类似截短导致体细胞过度生长，特别是脂肪和脂肪瘤丰度增加（Arlotta 等人，2000），其特征与在儿童中观察到的特征惊人相似。这是影响 HMGA2 的体质重排的第一份报告，并证明了该基因在人类生长和发育中的作用。

佩蒂特等人（1999）鉴定出 LHFP 基因（606710）是脂肪瘤中 HMGIC 与 t（12;13）的融合伴侣。表达的 HMGIC/LHFP 融合转录物编码 HMGIC 的 3 个 DNA 结合域，后跟移码 LHFP 序列编码的 69 个氨基酸。

Kazmierczak 等人在来自不同患者的 2 例肺软骨样错构瘤和 1 例核型明显正常的子宫平滑肌瘤（150699）中进行了研究（1996）发现相同的 RTVL-H 3-prime LTR（参见 190080）作为异位序列与 HMGIC 的外显子 3 融合。对源自 HMGIC 内含子 3 的基因组粘粒和质粒克隆筛选这些 RTVL-H 序列的存在，显示该区域存在一组这些反转录转座子样序列。由于一些RTVL-H LTR能够促进上游和下游基因的表达，因此它们可能充当HMGIC的转录启动子。这些发现向 Kazmierczak 等人提出了建议（1996）认为 HMGIC 外显子 1 至 3 的重新表达，而不是特定融合基因的形成，是肿瘤发生的关键事件。

舍恩梅克斯等人（1999）证明 14q23-q24 上的 RAD51L1（RAD51B; 602948）基因的一个不寻常的亚型是具有易位 t（12;14）的子宫肌瘤中 HMGIC 的优先易位伴侣。

我的等人（2001）通过3-prime RACE和RT-PCR实验，系统地检查了45名日本患者的肿瘤中所有可能类型的涉及HMGIC的基因融合。在 16 个（36%）肿瘤中发现了 HMGIC 基因融合。在其中 11 例中发现了位于 HMGIC 基因内含子中的 5 个隐秘序列的异常剪接，在 5 例中发现了导致与其他基因（例如 COX6C（124090）和 RAD51B）并置的易位。在所有融合转录本中，HMGIC 的前 2 或 3 个外显子都与异位序列融合。结果表明，导致 HMGIC 的 DNA 结合结构域与间隔区和酸性羧基末端调节结构域分离的融合事件是子宫肌瘤发展中常见的致瘤机制。

▼ 细胞遗传学

Mari 等人对一名患有严重产前和产后生长受限的 4 岁罗马尼亚男孩进行了研究（2009）鉴定了染色体 12q14.3 上 1.8-Mb 的从头缺失的杂合性，该缺失包含 6 个基因，包括 HMGA2。作者指出，该表型与原始侏儒症或严重的 Silver-Russell 综合征相似（参见 SRS5, 618908）。

赫尔特等人（2018）报道了一位患有宫内生长迟缓、产后喂养困难和身材矮小的母亲和她的儿子和女儿，他们在染色体 12q14.3（chr12:65,863,186_67,528,640,GRCh37）上发现了 1.67-MB 缺失的杂合性，该缺失包含 7 个基因，包括 HMGA2。

▼ 分子遗传学

关联有待确认

伊什瓦德等人（1997）在 HMGIC 基因的 5-prime 侧翼区域发现了一个信息丰富的二核苷酸重复多态性。该多态性由 18 至 37 个（CT）n 重复拷贝组成，在非裔美国人和白种人中观察到的杂合度为 82% 至 83%。

有关 HMGA2 基因变异与身高之间可能关联的讨论，请参阅 STQTL9（611547）。

有关 HMGA2 基因变异与子宫肌瘤之间可能关联的讨论，请参阅 150699。

银罗素综合征 5

De Crescenzo 等人在一对患有 Silver-Russell 综合征（SRS5; 618908）的意大利母女中（2015）鉴定了 HMGA2 基因中 7 bp 缺失的杂合性（600698.0001）。功能分析表明该突变严重影响了HMGA2的剪接效率。

Habib 等人从 192 名疑似诊断为 SRS 的患者中得出结论（2018）鉴定了 2 名不相关的患者，其 HMGA2 基因具有杂合性从头突变（600698.0002 和 600698.0003）。Hep3b 细胞中的实验表明，HMGA2 孤立或通过 HMGA2-PLAG1（603026）-IGF2（147470）途径正向调节 IGF2 启动子 P3 的表达。作者指出，该通路中任何基因的破坏都会导致 IGF2 表达减少，并产生与携带 11p15.5 表观遗传缺陷的患者相似的 SRS 表型（参见 SRS1, 180860）。

Costain 等人对一名患有宫内生长迟缓、身材矮小和学习困难的 10.5 岁男孩进行了研究（2018）鉴定了 HMGA2 基因（600698.0004）中 1 bp 缺失的杂合性，该基因遗传自他同样受影响的母亲。

Leszinski 等人对一名患有 SRS 的 4 岁女孩进行了研究（2018）鉴定了染色体 12q14.3 上 7.3-kb 从头缺失的杂合性，包括 HMGA2 基因的外显子 1 和 2。

▼ 动物模型

小鼠 10 号染色体上的可行侏儒（pg）突变会因生长和发育受到干扰而导致身材矮小。插入突变促进了基因座的克隆（Xiang 等，1990）。随后，研究表明 HMGIC 基因的表达在 3 个侏儒等位基因中被消除（Zhou 等，1995）。在破坏生长的 4 个可存活的自发小鼠突变体中，“侏儒”是独特的，因为它的表型不能用生长激素-胰岛素样生长因子内分泌途径的异常来解释。周等人（1995）表明，原因是 Hmgic 基因失活，该基因是 Hmgi 蛋白家族的成员，其功能是核支架中的结构因子，并且在立体特异性转录复合物的组装中至关重要。Hmgic 和另一位 Hmgi 家族成员 Hmgi（y），主要在胚胎发生过程中表达。已知 HMGI 蛋白受到细胞周期依赖性磷酸化的调节，从而改变其 DNA 结合亲和力。周等人（1995）认为，将“侏儒”基因鉴定为 Hmgic 可能会为研究非洲侏儒表型（265850）的生化性质和众多生长激素抵抗性人类侏儒综合症提供新的途径。

布兰茨等人（2004）表明，Imp2（IGF2BP2; 608289）表达在 Hmga2 缺失小鼠胚胎中下调，但 Hmga2 缺失对 Imp1（IGF2BP1; 608288）或 Imp3（IGF2BP3; 608259）的表达没有影响。

在人类中，数百个影响较小的基因座控制着身高变异的遗传比例。在家畜中，育种和选择通常只产生对身高影响相对较大的几个基因座。Frischknecht 等人利用全基因组关联研究、精细作图和序列分析（2015）发现 Hmga2 基因中的 83G-A 转变可能与设得兰矮种马的身材矮小有关。对一大群设得兰矮种马、其他 2 个矮种马品种和 11 个马品种的重新测序证实，这种突变只发生在矮种马身上，而不是全尺寸的马身上。相关图揭示了很大程度上是加性遗传模式，小马中每个突变 A 等位基因拷贝的马肩隆高度平均减少 9.5 厘米。该突变导致 109 个氨基酸的 Hmga2 蛋白的第一个 AT-hook 结构域发生 gly28 替换为 glu（G28E）。这种 G28E 取代会影响结合 DNA 小沟的关键 RGR 基序。EMSA显示，具有G28E突变的Hmga2表现出与双链DNA中的Hmga2结合位点的结合减少。

钟等人（2018）发现 Hmga2 纯合缺失会导致猪胎儿死亡。与野生型相比，Hmga2 -/- 胎儿更小、更轻，胎盘异常。Hmga2 +/- 猪比野生型猪轻约 80%，与野生型相比，长度、高度和周长测量值显着减少。在后备母猪中，1 个 Hmga2 等位基因的破坏导致生长参数下降 35%。通过基因编辑产生的 Hmga2 -/- 猪的体型显着缩小，根据年龄的不同，缩小范围为野生型的 35% 至 85%。此外，Hmga2 -/- 猪的体重与体型之比更大，表明其表型更瘦。Hmga2 +/- 和 Hmga2 -/- 猪的器官大小也受到影响。雄性和雌性Hmga2+/-猪均表现出正常的生殖发育，但Hmga2-/-雄性由于隐睾而不育。

▼ 历史

Kumar 等人的文章（2014）报道称 HMGA2 作为 LET7 microRNA 家族的竞争性内源性 RNA（参见 605386）促进肺癌进展已被撤回。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 SILVER-Russell 综合征 5
HMGA2、IVS4、7-BP DEL
在一对患有 Silver-Russell 综合征（SRS5；618908）的意大利母女中，De Crescenzo 等人（2015）鉴定了 HMGA2 基因内含子 4 内 7 bp 缺失（GTTCCAG）的杂合性，该缺失消除了 3 素 AG 受体位点。其他家庭成员无法进行分离分析，但在 50 名意大利对照组中未发现该突变。转染细胞中的小基因剪接测定表明，7-bp 缺失严重影响 HMGA2 的剪接效率，在凝胶电泳的突变构建体泳道中没有观察到与野生型转录物相对应的片段。

.0002 SILVER-Russell 综合征 5
HMGA2，GLN65TER
在一名患有 Silver-Russell 综合征（SRS5；618908）的女性患者中，Habib 等人（2018）鉴定了 HMGA2 基因中从头 c.193C-T 转变（c.193C-T, NM_003483.4）的杂合性，导致 gln65 到 ter（Q65X）取代。

.0003 SILVER-Russell 综合征 5
HMGA2，1-BP DEL，NT189
在一名患有 Silver-Russell 综合征（SRS5；618908）的男性患者中，Habib 等人（2018）鉴定了 HMGA2 基因中 1 bp 缺失（c.189del, NM_003483.4）的杂合性，导致移码，预计会导致蛋白质（Ala64LeufsExt102）延伸。父母的 DNA 无法用于研究，但父亲的身材矮小表明这种缺失是父系遗传的。

.0004 SILVER-Russell 综合征 5
HMGA2，1-BP DEL，303C
对于一名患有 Silver-Russell 综合征（SRS5；618908）的 10.5 岁男孩（病例 1096），Costain 等人（2018）鉴定了 HMGA2 基因外显子 5 中 1 bp 缺失（c.303delC）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ser102HisfsTer64）。这种突变遗传自他受影响的母亲。