RAJAB 间质性肺病伴脑钙化 1； RILDBC1

RAJAB 间质性肺病伴脑钙化；RILDBC
Rajab 综合征
发育迟缓、身材矮小、小头畸形和脑钙化，以前是伴有
脑、肝和肺异常的神经发育障碍；NEDBLLA，以前

有证据表明 Rajab 间质性肺病伴脑钙化 1（RILCBC1）是由染色体 2q36 上的 FARSB 基因（609690）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 描述

Rajab 间质性肺病伴脑钙化-1（RILCBC1）是一种常染色体隐性遗传多系统疾病，具有高度可变的表型。大多数患者在婴儿期或幼儿期出现生长不良和间质性肺疾病，这可能导致死亡。有些还可能有肝脏、骨骼和肾脏异常，大多数脑成像显示颅内钙化。有些人可能早期运动发育受损，但大多数认知发育正常（Xu 等人，2018 年总结）。

Rajab 间质性肺病伴脑钙化的遗传异质性

另请参见由 FARSA 基因突变（602918）引起的 Rajab 间质性疾病伴脑钙化 - 2（RILDBC2；619013）。

▼ 临床特征

Rajab 等人（2009）描述了 2 个相互关联的阿曼家庭，其中 8 名儿童患有基底神经节和皮质脑钙化、轻度发育迟缓、学习成绩差、小头畸形、生长迟缓和骨质减少。广泛的脑钙化与 Aicardi-Goutieres 综合征（225750）和 Coats plus 综合征（612199）相似。拉贾布等人（2009）认为阿曼家族的这种疾病代表了一种新的变异或可能是一种新的遗传性脑钙化疾病。扎贾利等人（2018）报告了 Rajab 等人报告的家庭的后续情况（2009），指出 3 名患者死于肺部疾病，但其余患者能够完成学业并孤立生活。

安东内利斯等人（2018）报道了一名由无关父母所生的男孩，患有复杂的多系统神经发育障碍，导致 32 个月大时死亡。妊娠并发羊水过少，婴儿出现宫内发育迟缓。他在 5 个月大时出现生长迟缓、发育迟缓、腹股沟疝气、呼吸急促和慢性咳嗽的症状。他的眼睛凹陷，脸颊突出，上颚高拱，肌张力低下，关节过度松弛，阴囊和阴茎较小。详细的检查发现了多种全身问题，包括低钙血症、维生素 A 和 D 缺乏、低蛋白血症肝病、全身水肿、腹水、肝酶异常、凝血缺陷、阵发性 DVT、骨质减少伴佝偻病、反复感染、低血糖、癫痫发作、以及伴有肺动脉高压和呼吸功能不全的慢性间质性肺疾病。他还患有胃食管反流病、贫血、全血细胞减少症和肾脏回声增强，可能提示肾脏疾病。肝脏影像学和活检显示肝脂肪变性、肝硬化、胆管增生、胆汁淤积和门静脉高压。脑成像显示脑室周围白质异常、基底节回声增强、脑容量减少和侧裂闭合不完全，但髓鞘形成正常。患者表现出异常的眼球运动和失调的凝视。安东内利斯等人（2018）指出与其他氨酰基-tRNA 合成酶基因突变的患者的表型重叠，包括 AARS（601065）、LARS（151350）和 MARS（156560）。他还患有胃食管反流病、贫血、全血细胞减少症和肾脏回声增强，可能提示肾脏疾病。肝脏影像学和活检显示肝脂肪变性、肝硬化、胆管增生、胆汁淤积和门静脉高压。脑成像显示脑室周围白质异常、基底节回声增强、脑容量减少和侧裂闭合不完全，但髓鞘形成正常。患者表现出异常的眼球运动和失调的凝视。安东内利斯等人（2018）指出与其他氨酰基-tRNA 合成酶基因突变的患者的表型重叠，包括 AARS（601065）、LARS（151350）和 MARS（156560）。他还患有胃食管反流病、贫血、全血细胞减少症和肾脏回声增强，可能提示肾脏疾病。肝脏影像学和活检显示肝脂肪变性、肝硬化、胆管增生、胆汁淤积和门静脉高压。脑成像显示脑室周围白质异常、基底节回声增强、脑容量减少和侧裂闭合不完全，但髓鞘形成正常。患者表现出异常的眼球运动和失调的凝视。安东内利斯等人（2018）指出与其他氨酰基-tRNA 合成酶基因突变的患者的表型重叠，包括 AARS（601065）、LARS（151350）和 MARS（156560）。肝硬化、胆管增生、胆汁淤积和门静脉高压。脑成像显示脑室周围白质异常、基底节回声增强、脑容量减少和侧裂闭合不完全，但髓鞘形成正常。患者表现出异常的眼球运动和失调的凝视。安东内利斯等人（2018）指出与其他氨酰基-tRNA 合成酶基因突变的患者的表型重叠，包括 AARS（601065）、LARS（151350）和 MARS（156560）。肝硬化、胆管增生、胆汁淤积和门静脉高压。脑成像显示脑室周围白质异常、基底节回声增强、脑容量减少和侧裂闭合不完全，但髓鞘形成正常。患者表现出异常的眼球运动和失调的凝视。安东内利斯等人（2018）指出与其他氨酰基-tRNA 合成酶基因突变的患者的表型重叠，包括 AARS（601065）、LARS（151350）和 MARS（156560）。

徐等人（2018）报告了来自 4 个不相关家庭的 5 名患者具有相似的表型，包括早发性严重间质性肺病、肌张力低下和生长迟缓。肺部疾病包括肺气肿改变、纤维化以及肺泡和间质中胆固醇肉芽肿的积累。一名患者在 8 岁时接受了肺移植。其他特征包括颅内钙化、白质脑病（1 名患者）、颅内动脉瘤（2 名同胞）、肝硬化或肝功能障碍、肠旋转不良（2 名患者）、高血压和各种肾脏异常，包括肾动脉狭窄、蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化和膀胱输尿管反流。一些患者有非特异性的畸形特征，如额头突出、眼睛深陷、脸颊丰满、小颌畸形、和小鼻子。三名患者患有骨骼异常，包括漏斗胸、过度伸展、脊柱侧凸和蜘蛛指畸形。一些患者在婴儿期有轻度运动迟缓，但认知并未受损。三名患者分别死于动脉瘤破裂、移植后并发症和心脏骤停，年龄为 8 岁至 10 岁。

▼ 遗传

Rajab 等人（2009）认为阿曼家庭中 RILDBC 为常染色体隐性遗传，因为每个家庭的父母都是堂兄弟姐妹，女孩和男孩都受到影响。

▼ 测绘

Rajab 等人通过对患有 RILDBC 的阿曼家庭中的大家庭成员和受影响个体进行全基因组和精细作图分析（2009）在染色体 2q36.2 上的 D2S351 和 D2S2390 处发现了该疾病的连锁（最大 lod 为 6.17）。

▼ 分子遗传学

在一名患有 RILDBC 的男孩中，Antonellis 等人（2018）鉴定了 FARSB 基因中的复合杂合突变（609690.0001 和 609690.0002）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。对患者细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，FARSB 蛋白减少了 97%，FARSA（602918）蛋白减少了 66%，表明苯丙氨酰-tRNA 合成酶活性严重降低。安东内利斯等人（2018）假设存在功能丧失效应。

Rajab 等人之前报道过，阿曼一个大的近亲家庭成员中患有 RILDBC（2009），扎贾利等人（2018）鉴定了 FARSB 基因中的纯合错义突变（E285K; 609690.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 FARSB 突变蛋白以正常水平表达。没有进行其他功能研究，但分子模型表明突变发生在涉及编辑活动的域中。

Xu 等人在来自 4 个无关家庭的 5 名 RILDBC 患者中（2018）鉴定了 FARSB 基因中的双等位基因突变（参见，例如 609690.0004-609690.0008）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对 1 名携带错义和剪接位点突变（609690.0004 和 609690.0005）的患者的细胞进行分析，结果显示 FARSB 和 FARSA 的蛋白质水平降低，但总体蛋白质合成并未受损，表明该疾病是由不同的机制引起的。没有对其他已识别的变体进行功能研究和患者细胞研究，所有这些变体都是错义的，但分子模型预测它们会影响蛋白质结构。