转录因子 21； TCF21

EPICARDIN
足细胞表达 1；POD1
胶囊蛋白

HGNC 批准的基因符号：TCF21

细胞遗传学位置：6q23.2 基因组坐标（GRCh38）：6:133,889,113-133,895,537（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

通过在 EST 数据库中搜索发育中肾脏中表达的 B 类碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）蛋白，Quaggin 等人（1998）鉴定了编码 TCF21 的人和小鼠 cDNA。他们将这种蛋白质称为 POD1，因为它在足细胞（内脏肾小球上皮细胞）中高度表达。预测的 179 个氨基酸的人 TCF21 蛋白包含一个 57 个氨基酸的 bHLH 结构域、一个推定的核定位信号和一个酸性转录激活结构域。人 TCF21 与 TCF15（601010）和小鼠 Tcf21 分别具有 60% 和 95% 的蛋白质序列同一性。Northern 印迹分析显示，TCF21 在人肺、肾、心脏和胎盘中以 1.3 kb mRNA 的形式表达，在胰腺中表达水平较低。

▼ 基因功能

使用原位杂交，Quaggin 等人（1998），Hidai 等人（1998），卢等人（1998）和罗布等人（1998）分析了小鼠中Tcf21的表达模式。奎金等人（1998）报道Tcf21在小鼠胚胎的肾、肺、肠和胰腺的上皮-间质相互作用位点的间充质细胞中选择性表达。它也在肾脏的足细胞中表达，并且其表达与足细胞分化的开始一致。通过反义寡核苷酸抑制 Tcf21 表达，导致输尿管芽周围间充质细胞凝集减少，输尿管分支减少 40%。作者得出结论，Tcf21 是一种中胚层特异性 bHLH 蛋白，可能是肾脏形态发生的重要调节因子。卢等人（1998）发现 Tcf21，他们称之为胶囊蛋白，在小鼠胚胎发生过程中表达，特别是在中胚层衍生的细胞中，这些细胞围绕发育中的胃肠道、泌尿生殖系统和呼吸系统的上皮。胶囊蛋白转录物还标记了心脏的螺旋隔膜和注定形成冠状动脉的心外膜前体细胞。飞代等人（1998）进行了类似的观察，并指出在心外膜器官和后期发育中表达 Tcf21 的器官中，Tcf21 在将产生平滑肌的细胞中表达。这些作者提出，Tcf21 可能在冠状脉管系统和含有上皮衬里管状结构的器官的发育中发挥功能作用。罗布等人（1998）详细描述了发育中心脏中 Tcf21 或 Epicardin 的表达。通过Northern分析，他们发现Tcf21表达在成熟的内脏器官和心脏中持续存在，但在骨骼肌中表达是短暂的。卢等人（1998）报道小鼠 Tcf21 蛋白在体外与 E12 结合形成异二聚体 E框序列。当在哺乳动物细胞中单独表达或与其他 bHLH 蛋白组合表达时，Tcf21 反式激活合成启动子和天然启动子，每个启动子都包含多个 E 框（Hidai 等人，1998）。

史密斯等人（2006）证明TCF21在大多数分析的头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌中被异常甲基化和沉默。具有沉默 TCF21 位点的肿瘤细胞中 TCF21 的外源表达降低了它们在体外和体内的肿瘤特性。

阿拉伯等人（2014）发现与 TCF21 基因外显子 3 相关的 CpG 岛含有指导反义基因 TARID（616058）转录的启动子。在几种人类细胞系中的过表达和敲低研究表明，TARID 上调了 TCF21 的表达。TARID 诱导 TCF21 转录起始位点附近的几个 CpG 二核苷酸中 5-甲基胞嘧啶去甲基化。TARID 的中心区域直接与 TCF21 启动子以及 DNA 去甲基化调节因子 GADD45A（126335）相互作用。GADD45A 反过来招募胸腺嘧啶 DNA 糖基化酶（TDG；601423）来进行碱基切除修复介导的 5-甲基胞嘧啶去甲基化和 TCF21 激活。TARID 介导的去甲基化也需要 TET 蛋白（参见 607790）。

因拉等人（2015）评估了通过清髓、失血或妊娠诱导后小鼠脾脏中髓外造血生态位因子 Scf（184745）和 Cxcl12（600835）的来源。在每种情况下，Scf 由内皮细胞和 Tcf21+ 基质细胞表达，主要在红髓中的血窦周围，而 Cxcl12 由 Tcf21+ 基质细胞的子集表达。髓外造血诱导通过诱导增殖显着扩增表达Scf的内皮细胞和基质细胞。大多数脾脏 HSC 与红髓中的 Tcf21+ 基质细胞相邻。有条件地从脾内皮细胞中删除Scf，或者从Tcf21+基质细胞中删除Scf或Cxcl12，会严重减少脾脏髓外造血和血细胞计数，但不会影响骨髓造血。因拉等人。

▼

Schonberger 等人通过基因组序列分析进行作图（2005）将心脏和耳蜗组织中表达的 3 个基因 TCF21、EYA4（603550）和 SGK（602958）绘制在染色体 6q23-q24 上 2.0 Mb 区域内。

▼ 分子遗传学

有关 TCF21 基因变异在感音神经性耳聋中的可能作用的讨论，请参见 603306.0001。

▼ 动物模型

卢等（2000）证明，囊蛋白无效突变的纯合小鼠无法形成脾脏。纯合突变胚胎表达 Hox11（186770）和 Bapx1（602183），此前已证明它们是脾脏器官发生的重要调节因子。然而，在无荚膜蛋白的纯合胚胎中，脾原基未能发育超出最初的前体细胞群并经历快速凋亡。荚膜蛋白突变小鼠的表型表明，荚膜蛋白在内脏中胚层细胞亚群中发挥作用，控制脾脏器官发生中重要的早期步骤，这可能代表荚膜蛋白、Hox11 和 Bapx1 基因的调节收敛点。

通过对种间回交的分析，Quaggin 等人（1998）和罗布等人。Robb 等（1998）将小鼠 Tcf21 基因定位到 10 号染色体（1998）将其定位于小鼠 Myb（189990）和 Lama2（156225）基因之间。奎金等人（1998）指出小鼠 10 号染色体的该区域与人类染色体 6q23-q24 显示同源性。

卢等人（2002）通过定向破坏产生了 MyoR 缺陷小鼠（603628）；纯合突变小鼠以预期的孟德尔比例出生，并且没有视觉异常。卢等人（2002）通过培育杂合突变小鼠，产生了 MyoR 和胶囊蛋白的双重敲除。双突变体出生时是活的，但是，像胶囊蛋白-/-小鼠一样，它们在出生后几分钟内就死亡了。组织学检查显示，大多数双突变胚胎中完全缺乏主要的咀嚼肌肉，包括咬肌、内侧和外侧翼状肌以及颞肌。取而代之的是结缔组织。在双突变体的一个子集中，萎缩的翼状肌纤维单侧持续存在。双突变小鼠中缺失的肌肉源自第一鳃弓，代表了一组具有咀嚼功能的独特肌肉。双突变体还表现出腭裂和膈后区域的膈疝。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义不明的变异体
TCF21、ASP21GLU
该变异体被归类为意义不明的变异体，因为其对感音神经性听力损失的影响尚未得到证实。

对于感音神经性听力损失患者，Arbustini Eloisa 等人（2005）和沃纳等人（2014）在 TCF21 基因的外显子 1 中发现了杂合性 c.63C-G 颠换，导致 asp21-to-glu（D21E）取代。阿布斯蒂尼·埃洛伊萨等人（2005）在一名 30 岁女性中发现了这种变异，该女性患有年龄依赖性（三十多岁）感音神经性听力损失和正常心功能。Vona 等人描述的患者（2014）在 45 至 80 分贝之间的所有频率上的听力阈值均平坦，并在 10 个月大时被诊断为重度感音神经性听力损失。沃纳等人（2014）报告称，在外显子组变异服务器数据库中，该变异在欧洲裔美国人群体中的等位基因频率为 0.0078。