胃肠道间质瘤; GIST

有证据表明胃肠道间质瘤（GIST）可能是由染色体 4q12 上的 KIT 基因（164920）的杂合种系突变引起。GIST 也见于 KIT 基因体细胞突变的患者。

据报道，极少数 GIST 病例存在 1p36 号染色体上的 SDHB 基因（185470）和 1q23 号染色体上的 SDHC 基因（602413）种系突变。

▼ 描述

胃肠道间质瘤是胃肠道中发现的间质肿瘤，起源于 Cajal 间质细胞，Cajal 细胞是调节消化道蠕动的起搏细胞。大约 70% 的 GIST 发生在胃，20% 发生在小肠，不到 10% 发生在食道、结肠和直肠。胃肠道间质瘤通常比其他胃肠道肉瘤细胞更多。它们主要发生在 40 至 70 岁的患者中，但在极少数情况下也可能发生在年轻人中（Miettinen 等人（1999，1999））。

GIST 也被视为多种综合征的一个特征，例如神经纤维瘤病 1（NF1；162200）和 GIST 附加综合征（175510）。

▼ 临床特征

Nishida 等人（1998）报道了一个日本家庭，其中 4 代 7 人患有多发性胃肠道间质瘤。遗传为常染色体显性遗传。大多数肿瘤是良性的，但 1 名患者患有恶性胃肠道间质瘤。据报道，两人的会阴色素沉着过度。西田等人（1998）指出 el-Omar 等人报告的一名妇女（1994）患有多个可能是胃肠道间质瘤的肿瘤也有会阴皮肤色素沉着过度。此外，马歇尔等人（1990）报道了一个家庭，其中几位成员患有与皮肤或系统性肥大细胞增多症相关的良性胃肠道间质瘤（见154800）。

矶崎新等人（2000）报道了一对法国母子，年龄分别为 67 岁和 40 ，十二指肠和空肠有多处肉眼可见的胃肠道间质瘤，大小从 1 到 8 厘米不等。所有检查的肿瘤均为低度恶性，且两名患者均未出现转移。

贝吉尼等人（2001）研究了一个意大利家庭，其中 3 代有 4 名成员，包括父亲和儿子，都有多个色素沉着过度的斑点。父子俩的面部、躯干、四肢及粘膜皮肤上均出现大量小至5毫米大小的黑褐色斑疹。18岁时，父亲患上多发性胃肠道间质瘤，伴有肌间神经丛弥漫性增生；所有检查的肿瘤都是良性或低度恶性的胃肠道间质瘤。先证者 14 岁的儿子接受了皮肤损伤评估，组织学显示真皮上层和中层血管周围有紧密排列的圆形至卵形肥大细胞群；他被诊断患有色素性荨麻疹（见154800）。

科菲等人（2007）回顾了 Menetrier 病（137280）和 GIST 的临床特征、发病机制和分子治疗，这两种疾病都是由受体酪氨酸激酶失调引起的胃过度增殖性疾病。

▼ 发病机制

直到 1990 年左右，大多数胃肠道肉瘤都被认为是平滑肌肉瘤，因为它们在组织学上类似于平滑肌。然而，临床肿瘤学家观察到，肠道平滑肌肉瘤对基于阿霉素的标准治疗方案的反应率明显低于子宫、躯干或手臂和腿部的平滑肌肉瘤。早在 1983 年，胃肠道肉瘤的免疫细胞化学研究就记录了它们经常缺乏肌肉标志物，而这些标志物是位于身体其他部位的平滑肌肉瘤的典型特征。没有肌肉或雪旺细胞（即S100抗原）标记的亚组中的肿瘤最终被称为胃肠道间质瘤。几乎所有这些肿瘤都表达 KIT（164920），并且通常表达 CD34，两者也在造血祖细胞上表达（Miettinen 等人（1999,

池等人（2010）证明 ETV1（600541）在对致癌 KIT 介导的转化敏感的 Cajal 间质细胞（ICC）亚型中高度表达，并且是其发育所必需的。此外，ETV1 在 GIST 中普遍高表达，并且是伊马替尼敏感和耐药 GIST 细胞系生长所必需的。ETV1 结合位点的转录组分析和全局分析表明，ETV1 主要通过增强子结合成为 ICC-GIST 特异性转录网络的主要调节因子。ETV1转录程序进一步受到激活的KIT的调控，延长了ETV1蛋白的稳定性，并与ETV1协同促进肿瘤发生。池等人（2010）提出 GIST 源自具有高水平内源 ETV1 表达的 ICC，当与激活的 KIT 突变相结合时，驱动致癌 ETS 转录程序。该模型不同于其他 ETS 依赖性肿瘤，例如前列腺癌、黑色素瘤和尤文肉瘤，其中基因组易位或扩增驱动异常的 ETS 表达。池等人（2010）还指出，这种 GIST 发病机制模型代表了致癌转录因子激活的一种新机制。

珍妮威等人（2011）评估了 30 个缺乏 KIT 或 PDGFRA（173490）突变的 GIST 中的 SDHB（185470）表达，其中 25 个经序列分析证实相关 SDH 突变也呈阴性。免疫组织化学研究显示，无论 SDH 突变状态如何，18 个儿童肿瘤中的 18 个（100%）缺乏 SDHB 染色，12 个成人肿瘤中的 8 个（67%）缺乏 SDHB 染色，12 个成人肿瘤中的 4 个（33%）表达弱表达。相比之下，18 个 KIT 突变 GIST 中只有 1 个缺乏 SDHB 表达，5 个 NF1 相关 GIST 中只有 0 个缺乏 SDHB 表达。这些发现表明某些胃肠道间质瘤的发病机制中存在呼吸缺陷。

胃肠道间质瘤（GIST）的一部分缺乏典型激酶突变，但存在 SDH 缺陷和整体 DNA 高甲基化。弗拉瓦汉等人（2019）将这种高甲基化与激活致癌程序的基因组拓扑变化联系起来。为了系统地研究表观遗传改变，Flavahan 等人（2019）绘制了 KIT 突变、PDGFRA 突变和 SDH 缺陷 GIST 中的 DNA 甲基化、CTCF（604167）绝缘子、增强子和染色体拓扑。尽管这些各自的亚型具有相似的增强子景观，但 Flavahan 等人（2019）在 SDH 缺陷的 GIST 中鉴定了数百个假定的绝缘体，其中 DNA 甲基化取代了 CTCF 结合。弗拉瓦汉等人（2019）重点研究了一种被破坏的绝缘体，该绝缘体通常将核心 GIST 超级增强子与 FGF4（164980）癌基因分开。这种绝缘子的反复丢失会改变 SDH 缺陷 GIST 中的基因座拓扑，从而导致增强子和癌基因之间出现异常的物理相互作用。在 SDH 完整 GIST 模型中，CRISPR 介导的相应 CTCF 基序的切除破坏了增强子和癌基因之间的界限，并强烈上调了 FGF4 的表达。弗拉瓦汉等人（2019）还在 KIT 癌基因附近发现了第二个复发性绝缘体丢失事件，该基因在 SDH 缺陷的 GIST 中也高度表达。作者从 SDH 缺陷的 GIST 中建立了一种源自患者的异种移植物，它忠实地维持了亲本肿瘤的表观遗传学，包括高甲基化和绝缘体缺陷。这种源自患者的异种移植模型对 FGF 受体抑制高度敏感，尤其对 FGFR 和 KIT 联合抑制高度敏感，

▼ 临床管理

伊马替尼（Imatinib），原名STI571，是一种特定蛋白酪氨酸激酶抑制剂。它对于治疗慢性粒细胞白血病（CML；608232）和 GIST 非常有效（Savage 和 Antman，2002）。约恩苏等人（2001）描述了一位患有转移性胃肠道间质瘤的芬兰患者，该患者每天接受伊马替尼治疗超过 12 个月，获得快速且持续的完全缓解。

巴拉钱德兰等人（2011）发现用伊马替尼治疗的 KIT val558del 小鼠（Sommer et al., 2003）肿瘤重量和活性迅速下降。这与肿瘤内激活的 CD8+ T 细胞数量的增加和调节性 T 细胞数量的减少有关。基因表达阵列表明，这些变化是通过减少肿瘤细胞中免疫抑制酶IDO（147435）的表达来介导的，而其他免疫调节细胞因子的表达没有改变。在人 GIST 细胞中，伊马替尼抑制 KIT 激活和 IDO 表达；还发现 IDO 表达受 mTOR（601231）和 ETV4（600711）调节。在人类 GIST 样本中，CD8+ T 细胞谱与伊马替尼敏感性和 IDO 表达降低相关。最后，在老鼠身上，使用 CTLA4（123890）阻断的同步免疫疗法增强了伊马替尼治疗 GIST 的疗效。研究结果表明，T 细胞对于伊马替尼在 GIST 中的抗肿瘤作用至关重要，并表明联合免疫治疗可能会进一步改善靶向药物治疗的人类癌症的结果。

▼

KIT 中的分子遗传学种系突变

Nishida 等人在患有多发性胃肠道间质瘤的日本家庭中受影响的成员中（1998）发现了 KIT 基因中的种系缺失（164920.0017）。

Isozaki 等人在一对患有多发性胃肠道间质瘤的法国母子中进行了研究（2000）鉴定了 KIT 基因中的功能获得性种系突变（K642E; 164920.0024）。

Beghini 等人在一名患有多发性胃肠道间质瘤和色素沉着斑的意大利男子中进行了研究（2001）鉴定了 KIT 基因的种系突变（V559A; 164920.0023）。他 14 岁的儿子的色素沉着过度病变已被证明代表皮肤肥大细胞增多症（MASTC; 154800），也携带该突变。

SDH 亚基基因种系突变

珍妮威等人（2011）在 3 名散发性 GIST 的不同患者中鉴定出 SDHB 基因中的 3 种种系突变（例如，参见 185470.0004）。这些患者的年龄分别为 18 岁、22 岁和 21 ，没有人有副神经节瘤个人史或家族史。其中 2 名患者的肿瘤组织显示缺乏 SDHB 免疫染色。第四名患者，16 ，携带 SDHC 基因种系突变（602413.0004）。总体而言，在 34 名缺乏 KIT 或 PDGFRA 突变的孤立性 GIST 患者中，SDH 亚基基因突变占 4 名（12%）。

体细胞突变

广田等人（1998）在 6 个 GIST 中的 5 个中鉴定出 KIT 基因的体细胞功能获得性突变（参见，例如 164920.0011-164920.0015）。大多数 GIST 是孤立的，突变导致 KIT 基因的组成型激活。米耶蒂宁等人（1999）指出，与具有正常KIT的胃肠道间质瘤相比，具有突变KIT的胃肠道间质瘤更有可能是高级别肿瘤，其特征是更频繁的复发和更高的死亡率。

海因里希等人（2003）发现大约35%（40个中的14个）缺乏KIT突变的GIST在PDGFRA基因中具有体细胞基因内激活突变（参见例如173490.0001-173490.0007）。表达 KIT 或 PDGFRA 癌蛋白的肿瘤在下游信号中间体的激活和与肿瘤进展相关的细胞遗传学变化方面无法区分。海因里希等人（2003）得出结论，KIT 和 PDGFRA 突变似乎是 GIST 中替代且相互排斥的致癌机制。

修饰基因

德拉哈耶等人（2011）发现 NCR3 基因（611550）的可变剪接外显子 4 亚型与 GIST 预后之间存在关联。在一项针对 44 个 GIST 肿瘤的研究中，与健康志愿者的循环细胞相比，肿瘤浸润 NK 细胞显示 NCR3 下调。NK 细胞浸润的密度与诊断时转移的存在呈负相关，表明这些肿瘤中存在 NK 细胞介导的免疫监视机制。对 80 名 GIST 患者外周血的 RT-PCR 研究显示，53% 的患者优先表达免疫抑制性 NCR3c 同种型，而健康志愿者中只有 30% 表达同种型 NCR3c（p = 0.02）。来自具有 NCR3c 亚型的 GIST 患者的 NK 细胞显示出 NCR3 驱动的 NK 效应功能的缺陷。对 80 名接受伊马替尼治疗的 GIST 患者的回顾性分析显示，与 NRC3a 和 NRC3b 同工型患者相比，NRC3c 同工型患者的总生存期降低（p = 0.001）。德拉哈耶等人（2011）还发现 NCR3 基因启动子区域的 3790T-C SNP（rs986475）以及其他 SNP 与 NCR3c 同工型的表达之间存在关联。研究结果表明，基因决定的 NCR3 状态可以预测 GIST 患者的临床结果。

Sandberg 和 Bridge（2002）回顾了胃肠道间质瘤的细胞遗传学和分子遗传学。

▼ 基因型/表型相关性

家族性 GIST 患者通常患有多个肿瘤；KIT 基因发生种系突变的人也可能患有色素沉着过度、肥大细胞瘤或吞咽困难，而 PDGFRA 基因发生突变的人通常有大手（Chompret 等，2004）。

▼ 命名法

家族性 GIST 以前被称为“肠神经纤维瘤病”并以 NF3B（或 NF3）表示，不应与 Riccardi（162260）的 III 型神经纤维瘤病（指定为 NF3A（或 NF3））相混淆。

▼ 动物模型

在一篇评论中，Coffey 等人（2007）指出 Kit 中的功能获得性突变会导致小鼠患 GIST。

索默等人（2003）通过敲入 Kit 外显子 11 激活突变 val558del，生成了 GIST 小鼠模型，该突变对应于人类家族性 GIST 中发现的 val559del 突变（164920.0017）。杂合的雄性和雌性小鼠具有生育能力，但随着年龄的增长，生育能力受到损害。杂合子小鼠出现疾病症状并最终死于胃肠道病变。在整个胃肠道的肌间神经丛内，Kit 阳性细胞的斑片状增生是明显的。在具有高外显率的突变小鼠的盲肠中观察到与人类胃肠道间质瘤难以区分的肿瘤性病变。此外，背部皮肤中的肥大细胞数量增加。索默等人（2003）得出结论，Kit 基因中 val558 缺失的杂合小鼠可繁殖人类家族性 GIST，并且可用作研究 Kit 在肿瘤形成中的作用和机制的模型。重要的是，这些结果表明，组成型 Kit 信号传导对于诱导 GIST 和 Cajal 间质细胞增生至关重要且足够。