网状发育不全

网状发育不良
先天性白细胞
增多症严重联合免疫缺陷伴德瓦尔白细胞减少症
造血功能发育不全、广泛性
白细胞增多症

▼ 正文

有证据表明网状发育不全是由染色体 1p35 上线粒体腺苷酸激酶 2 基因（AK2；103020）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 描述

网状发育不全是先天性严重联合免疫缺陷（SCID）的最严重形式，其特点是外周血中粒细胞缺失和淋巴细胞几乎完全缺乏，胸腺和次级淋巴器官发育不全，缺乏先天性和适应性体液和细胞免疫功能，导致出生后数天内出现致命性败血症（Pannicke等人总结，2009）。

▼ 临床特征

De Vaal 和 Seynhaeve（1959）描述了一对新生男性双胞胎，他们的红细胞和血小板数量正常，但没有白细胞。它们在 5 天和 8 天时死于败血症。尸检显示，骨髓中不存在骨髓成分，胸腺和脾脏中不存在淋巴细胞。

塞利格曼等人（1968）认为这可能是全身性免疫缺陷病。他们还建议吉特林等人的案例（1964）可能是同样的疾病。在这种情况下，胸腺发育不全，没有哈萨尔小体。尽管报道的病例很少，但仅观察到 2 名受影响的女性（Gitlin 等人，1964 年；Alonso 等人，1972 年）。

奥恩比等人（1976）报道了 2 名受影响的非双胞胎男性同胞，他们分别在 3 岁时和 50 天时死于先天性巨细胞病毒感染和假单胞菌败血症。奥恩比等人（1976）排除了腺苷脱氨酶的缺乏（见102700）。

西班牙人等人（1979）报道了 2 名兄弟在 12 岁时因感染而死亡 8 天。胸腺非常小。淋巴结非常小并且组织学上缺乏淋巴细胞。外周血白细胞和淋巴细胞明显减少，骨髓缺乏髓样元素。

到 1983 年，已报告了 10 例（Levinsky 和 Tiedeman，1983）。所有人都在出生后几天或几周内死于严重感染。一名被隔离在无菌环境中的儿童存活了 17 周（Haas 等人，1977 年）。

罗珀等人（1985）报道了一名早产男性在 30 天时死亡的病例。他们的结论是，这种缺陷并不是无法启动干细胞沿淋巴和骨髓单核细胞分化，而是一种干扰这些途径的免疫细胞正常生长和成熟的异常。

▼ 临床管理

Levinsky 和 Tiedeman（1983）使用了 HLA 相同兄弟的骨髓移植。严重移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395）对高剂量甲基泼尼松龙有反应。3 岁时，孩子的血液学和免疫学已完全重建，发育良好。

▼ 测绘

Pannicke 等人的地图（2009）研究了来自 5 个孤立家庭的 6 名患有网状发育不全的个体。其中3个家庭有近亲关系的证据。Pannicke 等人假设隐性遗传模型（2009）使用从 6 个个体获得的 DNA 进行全基因组 SNP 分析，对纯合染色体区域进行了筛选。在 4 个家庭中，包括有近亲父母的家庭，分析揭示了染色体 1p36.11-p34.3 上的共同区域。

▼ 分子遗传学

潘尼克等人（2009）指出，1 号染色体上网状发育不全关键区域内的 80 个基因预计将在骨髓中表达。他们使用 RT-PCR 来检查这些基因在骨髓单核细胞中的表达，这些细胞来自患有该疾病的家庭中的指标个体。当他们将扩增产物与从健康受试者获得的扩增产物进行比较时，他们发现编码腺苷酸激酶2的cDNA显示的产物比预期的815 bp扩增子要小。潘尼克等人（2009）随后对所有受影响个体的基因组 DNA 中 AK2 基因的外显子和剪接点进行了测序，并检测到 6 个纯合或复合杂合状态的致病突变（103020.0001-103020.0006）。潘尼克等人。

拉格雷斯-佩鲁等人（2009）在 7 名患有网状发育不全的个体中鉴定出 AK2（103020.0007-103020.0013）的双等位基因突变。这些突变导致蛋白质表达缺失或显着降低。然后，作者证明，网状发育不全个体的骨髓细胞中 AK2 表达的恢复克服了中性粒细胞分化停滞，强调了其在一组受限造血谱系发育中的特殊要求。最后，Lagresle-Peyrou 等人（2009）确定 AK2 在内耳血管纹区域特异性表达，这为这些个体的感音神经性耳聋提供了解释。拉格雷斯-佩鲁等人。