微管蛋白，β-1； TUBB1

微管蛋白，β，VI 类

HGNC 批准的基因符号：TUBB1

细胞遗传学位置：20q13.32 基因组坐标（GRCh38）：20:59,016,438-59,026,654（来自 NCBI）

▼ 描述

微管参与多种细胞过程，包括有丝分裂、形态发生、血小板形成以及纤毛和鞭毛的活动性。循环血小板携带单个边缘微管线圈，该线圈缠绕 8 至 12 圈，负责血小板的形状。TUBB1 是血小板和巨核细胞中表达的主要 β-微管蛋白，是最佳血小板组装所必需的（Wang 等，1986；Schulze 等，2004）。

▼ 克隆与表达

Wang et al.（1986）从骨髓 cDNA 文库克隆了小鼠 Tubb1。对几种成年小鼠组织的 Northern 印迹分析发现，Tubb1 在脾脏中表达最高，而在肺中表达较低。在幼鼠的脾、肝和肺中检测到弱表达。

Leandro-Garcia 等人利用数据库分析（2010）鉴定了 8 个主要的 β-微管蛋白，包括 TUBB1。对 21 种正常人体组织的定量 RT-PCR 检测到，TUBB1 在造血组织（主要是血液白细胞）中高表达，是主要的 β-微管蛋白，而在胎儿肝脏和骨髓中表达较低。在其他组织中几乎没有检测到表达。

▼ 基因功能

使用酵母 2 杂交筛选，Schulze 等人（2004）发现小鼠 Tubb1 的 C 末端与蛋白酶抑制剂 Slpi（107285）相互作用。Slpi 与微管的关联及其抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2；130130）的能力在 Tubb1 -/- 血小板中消失。

▼ 测绘

Freson 等人的图谱（2005）指出 TUBB1 基因定位于染色体 20q13.3。

舒尔茨等人（2004）指出小鼠 Tubb1 基因定位于 2 号染色体。

▼ 分子遗传学

弗雷森等人（2005）在 33 名患有巨血小板减少症的无关个体中，有 8 名（24.2%）发现了 TUBB1 基因中的杂合性 gln43-to-pro（Q43P） SNP（613112）。然而，由于这 8 个家族的遗传更符合常染色体隐性遗传，并且没有发现其他 TUBB1 变异，因此尚不清楚该 SNP 对表型的贡献有多大。弗雷森等人（2005）发现 272 名健康对照个体中 10.6% 存在杂合 Q43P 变化。发生 Q43P 改变的对照个体的血小板计数正常，但与没有改变的个体相比，血小板更大、更圆、更多球形。异常圆形的血小板表现出微管蛋白组织紊乱和 TUBB1 蛋白水平降低。功能研究表明在某些条件下聚集略有减少。一项病例对照研究发现，573 名心血管疾病患者中有 5.2% 存在 Q43P 变化，约为对照组患病率的一半。按性别分层仅显示对男性的影响。作者认为，这种常见的 SNP 可以预防男性心血管疾病。

Kunishima 等人在一名患有常染色体显性分离性巨血小板减少症 1（MACTHC1; 613112）的日本男孩和他的母亲中（2009）鉴定了 TUBB1 基因中的杂合突变（R318W; 612901.0001）。

▼ 动物模型

Schwer 等人（2001）以预期的孟德尔频率获得了 Tubb1 -/- 小鼠。Tubb1 -/- 小鼠表现正常，没有出血迹象，但它们的平均血小板计数低于野生型的 50%。Tubb1 +/- 杂合子的血小板水平处于中等水平。从野生型胎鼠肝脏培养的大约一半巨核细胞显示出丰富的前血小板网络。一小部分 Tubb1 +/- 细胞显示出这些延伸，而 Tubb1 -/- 细胞则产生很少的前血小板。Tubb1 -/- 小鼠的循环血小板缺乏特征性的盘状形状，并且边缘带有缺陷，微管卷曲减少。Tubb1 -/- 小鼠的出血时间延长，并且它们的血小板对凝血酶的反应减弱（F2；176930）。

骑士查理王小猎犬有很高的遗传性巨血小板减少症患病率。戴维斯等人（2008）发现犬 Tubb1 基因中的 asp249 到 asn（D249N）突变是导致这种疾病的原因。电子显微镜和免疫荧光研究表明存在血小板微管，但很可能不稳定且数量减少。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 大血小板减少症，孤立，1，常染色体显性
TUBB1，ARG318TRP
Kunishima 等人在一名患有常染色体显性分离性巨血小板减少症 1（MACTHC1; 613112）的日本男孩和他的母亲中（2009）鉴定了 TUBB1 基因中的杂合 c.952C-T 转换，导致 arg318 到 trp（R318W）取代。在 108 名健康对照者中未发现该突变。预计该取代将埋藏在 α 和 β 内二聚体界面附近的三维分子内，并可能破坏侧链相互作用。对静息患者血小板的研究表明，边缘微管带中的 TUBB1 定位正常，电泳迁移率正常，但与对照组相比，表达水平降低。从患者身上培养的成熟巨核细胞显示出大且不规则的泡突出，表明巨核细胞破碎和大血小板释放受损。血小板聚集研究正常。进一步的研究表明血小板减少症是由外周破坏引起的，而不是血小板生成不足。总体而言，结果表明 TUBB1 R318W 突变导致蛋白质不稳定。国岛等人（2009）表明突变可能以某种方式显着影响微管组装。或者，突变体 TUBB1 不能正确地从巨核细胞转运到血小板中。