双特异性磷酸酶 3； DUSP3

• VH1 相关磷酸酶；VHR
• 痘苗病毒磷酸酶 VH1 相关

HGNC 批准的基因符号：DUSP3

细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:43,766,125-43,778,977（来自 NCBI）

▼ 描述

双特异性磷酸酶（DUSP） 构成 I 型半胱氨酸蛋白酪氨酸磷酸酶超家族的一个大的异质亚组。DUSP 的特点是能够使酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基去磷酸化。它们被认为是关键信号通路的主要调节剂。DUSP3 包含共有 DUSP C 端催化结构域，但缺少 MKP（丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶）类 DUSP 中的 N 端 CH2 结构域（参见 600714）。DUSP3 最初被命名为 VHR，因为它与痘苗病毒中的关键基因 VH1 非常相似（Patterson 等人总结，2009）。

▼ 克隆和表达

VH1 相关磷酸酶在体外使多种底物的丝氨酸和酪氨酸残基去磷酸化（Ishibashi 等人，1992）。在寻找早发性乳腺癌基因（BRCA1; 113705） 占据的 17q21 区域中的表达序列时，Kamb 等人（1994） 分离出位于 D17S78 附近约 100 kb 的基因，该基因与 GenBank 中 VHR 的 cDNA 序列相同。他们通过动物园印迹发现，VHR 基因在进化过程中是保守的。Northern印迹分析表明该基因在乳腺和卵巢组织中表达。然而，乳腺癌谱系和散发性肿瘤的突变筛查均为阴性，从而得出 VHR 可能不是 BRCA1 的结论。

琼斯等人（1994） 在已知包含 BRCA1 基因的最窄侧翼标记内生成 400 kb 区域的详细物理和转录图谱的过程中发现了双特异性 VHR 磷酸酶。

▼ 基因功能

阿隆索等人（2003） 指出 VHR 抑制 T 细胞受体（TCR） 诱导的 ERK2（176948） 和 JNK（601158） 激活。他们扩展了这一发现，表明 VHR 表达减少了 NFAT1（600489）-AP1（165160） 驱动的报告基因的激活和白细胞介素 2（IL2; 147680） 的 TCR 信号传导。共聚焦显微镜证明，在抗原存在的情况下，磷酸化的 VHR 在 T 细胞和抗原呈递细胞之间的免疫突触处积累。VHR 磷酸化发生在 tyr138，磷酸化和功能都需要 ZAP70（176947）。突变分析表明tyr138是ZAP70磷酸化的主要残基，其次是tyr38。阿隆索等人（2003） 提出 VHR 的酪氨酸磷酸化影响蛋白质-蛋白质相互作用、亚细胞定位或底物靶向，

Kang 和 Kim（2006） 使用敲低和过表达分析表明，Vrk3（619771） 抑制小鼠 HT22 细胞中的 ERK 磷酸化。Vrk3 对 ERK 活性的下调发生在细胞核中，其中磷酸酶 Vhr 与 Vrk3 相互作用并共定位，并且是 ERK 下调所必需的。进一步分析表明，Vrk3直接与Vhr结合，增强Vhr磷酸酶活性，并且Vhr特异性去磷酸化和灭活细胞核中的ERK。

宋等人（2016） 发现用谷氨酸处理 SH-SY5Y 细胞会诱导 HSP70（参见 140550）和 VHR 从细胞质易位到细胞核，它们在细胞核中相互作用以增强 VHR 磷酸酶活性。谷氨酸对 HSP70 的核易位是其与 VHR 相互作用所必需的，并且由 VRK3 促进，因为 VRK3 也与 HSP70 相互作用。谷氨酸处理诱导 SH-SY5Y 细胞中的 ERK 活性，进而转录上调 HSP70 和 VRK3 的表达，从而增强细胞核中 VHR 的磷酸酶活性，从而防止持续 ERK 活性引起的兴奋性毒性可能导致的细胞死亡。通过体外分析和 Vrk3 缺陷小鼠的体内分析，在小鼠皮质神经元中证实了对谷氨酸兴奋性毒性诱导的细胞死亡的相同保护作用。此外，

▼ 测绘

Kamb 等人的地图（1994） 鉴定了染色体 17q21 上的 DUSP3 基因。